ЧТО ПРОИЗОШЛО
Семаглутид снизил риск смерти по любой причине среди людей с сахарным диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Итоговая клиническая проверка показала, что «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), продвигаемый «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1RA), на 20% снизил риск смерти в ходе многолетнего назначения пациентам с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) и хронической болезнью почек (ХБП).
Благотворное действие семаглутида (semaglutide) проявило себя даже с учетом тяжелого состояния больных и того, что почти все они уже принимали лекарства против диабетической нефропатии.
С учетом того, что СД2 является одной из основных причин ХБП, а GLP1RA-препараты применяются в лечении первого заболевания, их дополнительная польза в отношении второго наводит на мысль о необходимости более обширного внедрения этого класса лекарственных средств в сложившуюся клиническую практику.
Потрясающе малое число людей знает о наличии у них серьезных и прогрессирующих проблем с почками на фоне диабета.
Накапливается всё больше свидетельств, что механизм действия GLP1RA-препаратов выходит далеко за пределы снижения массы тела и уровня глюкозы в крови.
«Керендия» / «Фириалта»: новый препарат для лечения диабетической нефропатии
Финеренон для лечения хронической болезни почек, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Результаты исследования открывают большие перспективы в изменении стратегии лечения людей с высоким риском осложнений по причине диабета и предлагают новый способ защиты почек и сердечно-сосудистой системы. Вероятность, что это случайная находка, бесконечно мала: мы полностью уверены в надежности и реалистичности полученных результатов».
Владо Перкович (Vlado Perkovic), ведущий автор исследования, проректор Университета Нового Южного Уэльса (UNSW, Сидней, Австралия).
«Участники исследования были очень больны: тяжелые осложнения, наблюдавшиеся у некоторых испытуемых, чаще всего возникают у людей на поздних стадиях хронической болезни почек. Большинство пациентов уже принимали лекарства от хронической болезни почек».
Джордж Бакрис (George Bakris), соавтор исследования, основатель и директор комплексного центра гипертонии при Медицинском центре Чикагского университета (Чикаго, шт. Иллинойс, США).
«Те из нас, кто заботится о нефрологических пациентах, в восторге от результатов исследования».
Кэтрин Таттл (Katherine Tuttle), соавтор исследования, исполнительный директор по исследованиям Медицинского исследовательского центра Провиденса (Спокан, шт. Вашингтон, США).
«Повреждение почек зачастую происходит постепенно, и симптомы обычно не проявляются, пока болезнь не перейдет на позднюю стадию. Врачи пытаются замедлить снижение функции почек с помощью фармакотерапии и изменения образа жизни. Но даже при лечении болезнь всё равно может прогрессировать до такой степени, когда требуется диализ или трансплантация».
Мелани Хёниг (Melanie Hoenig), нефролог из Медицинского центра Бет Изриел Дикенис (BIDMC, Бостон, шт. Массачусетс, США).
«Положительные результаты исследования дают надежду, что семаглутид станет первым GLP1RA-препаратом для лечения диабетической нефропатии. Семаглутид, уже применяемый в терапии диабета, органично впишется в клиническую практику, ведь у приблизительно 40% диабетиков отмечается хроническая болезнь почек».
Мартин Холст Ланге (Martin Holst Lange), исполнительный вице-президент по развитию «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
СУТЬ ВОПРОСА
Более полумиллиарда человек во всём мире страдают ХБП и подвержены высокому риску почечной недостаточности, сердечно-сосудистых событий и смерти [1].
СД2 — наиболее частая причина ХБП.
Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [2] [3], ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), а также нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора (АМКР) финеренон (finerenone) защищают почки и снижают риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [4] [5] [6] [7] [8], поэтому они рекомендованы в лечении ХБП у диабетиков [9] [10].
Тем не менее многие пациенты всё равно сталкиваются с продолжающимся ухудшением почечной функции, что в конечном итоге приводит к почечной недостаточности и смерти, наступающей чаще всего от сердечно-сосудистых осложнений. Вот почему большой интерес представляют терапевтические эффекты, оказываемые GLP1RA [11].
Семаглутид и тирзепатид: эффективное лечение сердечной недостаточности
«Оземпик», «Вегови», «Мунджаро», «Зепбаунд» — для здоровья сердца.
ДЛЯ СПРАВКИ
Диабетическая болезнь почек — микрососудистое осложнение сахарного диабета, способное прогрессировать до хронической болезни почек и являющееся основной причиной терминальной стадии почечной недостаточности. Диабетическая болезнь почек — сложное и гетерогенное заболевание с многочисленными перекрывающимися этиологическими путями [1].
Так, гипергликемия приводит к образованию конечных продуктов усиленного гликирования (AGE) и реактивных форм кислорода. Эти аберрантные продукты метаболизма активируют межклеточную сигнализацию для экспрессии провоспалительных и профибротических генов с выработкой множества медиаторов клеточного повреждения [2] [3].
Гиперинсулинемия, инсулинорезистентность и липотоксичность также запускают патогенные механизмы [4].
В конечном итоге изменения гломерулярной гемодинамики, воспаление и фиброз являются основными медиаторами повреждения почечной ткани.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Диабетическая болезнь почек развивается в 20–40% случаев сахарного диабета [1]. Несмотря на столь высокую распространенность, уровень осведомленности о проблеме крайне низок: к примеру, в США только 10% людей знают о своем диагнозе хронической болезни почек на 3-й стадии [2] [3] [4].
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Механизм, которым семаглутид защищает почки, является, вероятно, многокомпонентным. Да, ослабление почечных и сердечно-сосудистых факторов риска вносит определенный вклад, однако, судя по результатам анализа посредничества, это ослабление лишь незначительно опосредует влияние семаглутида на почечные показатели [1]. Эффект семаглутида не связан с изменением массы тела, причем независимо от того, оценивался ли показатель расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) с помощью сывороточного креатинина, цистатина C или обоих [2] [3], а в данном исследовании влияние на eGFR было непротиворечивым при любом подходе к его расчету. Принимая во внимание экспериментальные модели и данные о биомаркерах, прямое действие GLP1RA-препаратов на почки включает, возможно, эффекты уменьшения воспаления, окислительного стресса и фиброза. Внутренние клетки почек и иммунные клетки располагают рецепторами глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), а GLP1RA-препараты снижают клеточную экспрессию провоспалительных и профибротических медиаторов [4] [5] [6] [7].
Семаглутид или тирзепатид: что лучше для похудения?
Какой из препаратов сильнее снижает вес: «Оземпик» и «Вегови» или «Мунджаро» и «Зепбаунд»?
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование FLOW (NCT03819153) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=3533) с СД2 и ХБП.
Среди основных требований к испытуемым: уровень гликированного гемоглобина (HbA1C) ≤ 10%, стабильный прием максимально переносимой дозы РААС-ингибиторов, а также либо расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) 50–75 мл/мин/1,73 м2 и соотношение альбумина и креатинина в моче (UACR) 300–5000 мг/г, либо eGFR 25–50 мл/мин/1,73 м2 и UACR 100–5000 мг/г.
Участникам назначали семаглутид 1,0 мг или плацебо — еженедельными подкожными инъекциями вдобавок к существующей терапии ХБП. Разрешалось продолжать прием SGLT2-ингибиторов и АМКР.
Первичная конечная точка эффективности лечения была задана временем до наступления первого неблагоприятного исхода, такого как стойкое снижение eGFR на 50% и более, терминальная почечная недостаточность (eGFR < 15 мл/мин/1,73 м2, необходимость в хроническом диализе или прохождение почечной трансплантации), смерть по причине болезни почек или смерть по причине сердечно-сосудистых заболеваний.
По прошествии медианных 3,4 года наблюдений в группе семаглутида риск столкнуться с указанными событиями оказался на 24% ниже, чем в группе плацебо: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,76 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,66–0,88); p=0,0003 [1].
Применение семаглутида отразилось замедлением ухудшения почечной функции: за год eGFR снизилась на 2,19 мл/мин/1,73 м2 — против снижения на 3,36 мл/мин/1,73 м2 в контрольной группе (p<0,001).
Риск серьезных сердечно-сосудистых событий (нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, кардиоваскулярная смерть) снизился на относительных 18% (HR 0,82 [0,68–0,98]; p=0,029).
Назначение семаглутида привело к относительному снижению риска смерти от почечных осложнений на 3% (HR 0,97 [0,27–3,49]), смерти от сердечно-сосудистых осложнений на 23% (HR 0,71 [0,56–0,89]) и смерти по любой причине на 20% (HR 0,80 [0,67–0,95]; p=0,01).
ЧТО ДАЛЬШЕ
Поскольку РААС-ингибиторы, SGLT2-ингибиторы и финеренон приносят доказанную пользу при диабетической болезни почек, следует рассмотреть порядок и приоритетность применения семаглутида. В контексте продемонстрированной эффективности и благоприятного профиля безопасности семаглутида этот GLP1RA-препарат, возможно, разумно использовать вместе с вышеуказанными лекарственными средствами в составе комбинированной терапии.
Тирзепатид: мощный прорыв в профилактике диабета
Трехлетний курс лечения тирзепатидом против лишнего веса на 94% снизил риск развития сахарного диабета 2-го типа.
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Хроническая болезнь почек (ХБП) широко распространена и ассоциирована с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и прогрессирования почечной недостаточности. У нее много причин, среди которых наиболее распространенным является диабет [1].
В течение многих лет ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) было единственным методом лечения ХБП, который, как было доказано, замедляет прогрессирование заболевания. Однако с 2019 года крупные рандомизированные исследования продемонстрировали пользу новых способов лечения. Так, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) замедляют прогрессирование ХБП и снижают сердечно-сосудистый риск независимо от основной причины ХБП [2], а нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора финеренон (finerenone) оказывает аналогичное действие среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) и ХБП с альбуминурией [3]. Тем не менее, многие пациенты остаются в группе риска ухудшения функции почек и преждевременного развития ССЗ.
Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) рекомендованы для улучшения гликемического контроля при СД2 и ХБП [1] [4], поскольку известно, что эти препараты снижают риск ССЗ, обеспечивая стойкое воздействие на пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 и на тех, у кого eGFR ниже этого порога [5]. Однако пациенты с более запущенной ХБП были недостаточно представлены в предыдущих исследованиях, а эффект, который агонисты рецептора GLP-1 оказывают на альбуминурию, еще не был доказан, чтобы смело заявлять о снижении риска развития почечной недостаточности [5].
Данное клиническое исследование FLOW (NCT03819153) установило, что семаглутид (semaglutide), агонист рецептора GLP-1, должен, наряду с другими видами лечения, включаться в первую линию терапии при СД2 с ХБП и альбуминурией [6].
20-процентное снижение риска смерти по любой причине, предоставленное семаглутидом, оказалось столь явным преимуществом, что потребовало досрочного прекращения исследования (планировалось пятилетнее).
Благотворный эффект семаглутида проявился вне зависимости от исходной стадии ХБП, притом что более чем две трети испытуемых относились к группе очень высокого риска серьезных неблагоприятных исходов.
Исследование не было рассчитано на то, чтобы продемонстрировать эффект только в отношении почечной недостаточности. Тем не менее положительное влияние семаглутида на показатель eGFR позволяет предположить наличие нефропротекции. Особенно интригуют данные о снижении eGFR, поскольку они представляют собой картину, которая разительно отличается от той, что наблюдается при применении РААС-ингибиторов, SGLT2-ингибиторов и финеренона. Все эти препараты вызывают четкий резкий «провал» в показателях eGFR при начале лечения, за которым следует очень неспешное замедление снижения eGFR в долгосрочной перспективе [7] [8].
В исследовании семаглутида не было различий с плацебо по показателю eGFR на протяжении 12 недель, а затем наблюдалось явное расхождение. В целом межгрупповая разница в 1,16 мл/мин/1,73 м2 в год в наклоне кривой показателя eGFR представляет собой замедление на одну треть годовой скорости ее снижения. Уменьшение соотношения альбумина и креатинина в моче (UACR), вызванное семаглутидом, позволяет предположить, что препарат действительно направлен на клубочковую дисфункцию. Между тем его влияние на вес (масса тела снизилась на 4,1 кг больше, чем в группе плацебо) и уровень глюкозы в крови (гликированный гемоглобин снизился на 0,81% больше, чем в группе плацебо) вряд ли может быть единственным объяснением благотворного действия семаглутида на почки.
Продолжается клиническое исследование REMODEL (NCT04865770) фазы III, призванное уточнить особенности механизма нефропротекции при использовании семаглутида. Для этого применяются магнитно-резонансная томография (МРТ) почек и их биопсия.
Преимущества семаглутида вышли за рамки тех, которые предоставляют РААС-ингибиторы (их принимали 95% испытуемых). Только 16% участников исследования получали SGLT2-ингибиторы, а к финеренону, скорее всего, никто не прибегал. Учитывая, что семаглутид располагает совершенно иными прогнозируемыми механизмами нефропротекции, ключевой вопрос отныне заключен не в том, стоит ли назначать его в дополнение к имеющемуся фармакологическому арсеналу, а в том, как лучше его встроить в сложившуюся клиническую практику.
Если вспомнить, что агонисты рецептора GLP-1 несут сердечно-сосудистые и почечные преимущества даже при отсутствии диабета [9] [10], имеет смысл провести крупные нефропротекторные исследования среди пациентов без СД2 (включая тех, у кого причина ХБП не позволила принять участие в данном испытании) и среди лиц с СД2, но с минимальной или остаточной альбуминурией.
