Эффект «Оземпика». Тирзепатид: мощный прорыв в профилактике диабета

СУТЬ ВОПРОСА

У людей с преддиабетом уровень сахара в крови выше нормы, но он недостаточно высок, чтобы можно было говорить о сахарном диабете 2-го типа (СД2). Преддиабет также называют промежуточной гипергликемией, недиабетической гипергликемией, нарушением толерантности к глюкозе, нарушенной гликемией натощак.

Преддиабет вызывается резистентностью к инсулину — такой же, как в случае СД2, причиной, которая в свою очередь возникает из-за особенностей генетики, избытка жира в организме, большого потребления продуктов питания глубокой переработки, недостаточной физической активности, хронического стресса, недосыпания, длительного приема стероидных препаратов, гормональных нарушений, таких как синдром Кушинга [1].

Хотя преддиабет встречается довольно часто, большинство людей о нем не осведомлены [2]. Связано это с обычно бессимптомным течением преддиабета, хотя у некоторых людей отмечаются его характерные признаки вроде изменений на коже, нарушений зрения, потемнения кожи в области подмышек, спины или шеи.

Преддиабет, будучи серьезной проблемой для здоровья, идет рука об руку с метаболическим синдромом — состоянием, включающим гипертонию, ожирение и высокий уровень холестерина. У преддиабетиков повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, рака.

Преддиабет поддается обращению вспять путем изменения образа жизни: например, посредством снижения веса [3].

 

БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

По данным Международной федерации диабета (IDF), в 2021 году в мире насчитывалось 541 млн взрослых людей с преддиабетом, то есть он был у каждого десятого (10,6%) жителя Земли. К 2045 году прогнозируемая распространенность преддиабета составит 11,4% населения, или 730 млн взрослых [1].

Согласно оценкам Центров США по контролю и профилактике заболевания (CDC), преддиабетом страдает каждый третий (!) американец, а это 98 млн человек [2].

 

КАК ЭТО РАБОТАЕТ

Тирзепатид (tirzepatide) — двойной агонист рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR). Активация двух инкретиновых гормонов, GLP1 и GIP, приводит к выраженному ослаблению аппетита, уменьшению потребления калорий, модуляции утилизации жиров. Дополнительный эффект проявляется стимуляцией секреции инсулина глюкозозависимым образом: клеточная чувствительность к инсулину повышается, что отражается снижением уровня глюкозы в крови.

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

Клиническое исследование SURMOUNT-1 (NCT04184622) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило эффективность и безопасность еженедельного назначения тирзепатида (tirzepatide) людям (n=2539) без сахарного диабета 2-го типа (СД2), но страдающим либо ожирением, либо лишним весом с сопутствующими ему состояниями, такими как гипертония, дислипидемия, обструктивное апноэ во сне или сердечно-сосудистое заболевание [1].

72-недельные результаты испытания легли в основу регистрационного досье тирзепатида, который в начале ноября 2023 года был одобрен под брендом «Зепбаунд» (Zepbound) для долгосрочной коррекции избыточной массы тела.

«Илай Лилли» (Eli Lilly) пошла дальше: участникам (n=1032), у которых на момент начала исследования был преддиабет (в том числе уровень гликированного гемоглобина [Hb_A1c] 5,7–6,4%), было предложено продолжить прием тирзепатида на дополнительные 104 недели, чтобы оценить его влияние на массу тела и риск прогрессирования до СД2 по прошествии трех с лишним лет следования непрерывным курсом препарата по сравнению с плацебо.

Выяснилось, что за совокупных 176 недель лечения (3 года и 4,5 месяца) назначение тирзепатида обеспечило снижение указанного риска на 94% относительно плацебо (p<0,001): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,06 [2].

За это время только 1,2% пациентов, которым назначался тирзепатид, был поставлен диагноз СД2, тогда как с ним столкнулись 12,6% человек в контрольной группе. У 94,5% испытуемых, получавших тирзепатид, была зарегистрирована нормогликемия — против 60,4% в группе плацебо.

Если говорить о результатах сообразно дозам препарата, то СД2 развился у 1,6%, 1,9% и 0,0% среди тех, кто получал соответственно 5-, 10- или 15-мг тирзепатида. В статусе преддиабета оставались 6,5%, 3,8% и 2,8% человек, а к номогликемии вышли 91,9%, 94,3% и 97,2% пациентов.

У принимавших 5, 10 или 15 мг тирзепатида вес уменьшился с исходных 107,4 кг на усредненных 15,4% (16,5 кг), 19,9% (21,4 кг) и 22,9% (24,6 кг) — против его снижения на 2,1% (2,3 кг) в группе плацебо.

При этом похудеть на не менее чем 10%, 15%, 20% и 25% в подгруппе 15-мг дозы тирзепатида удалось 89%, 79%, 63% и 43% пациентов.

Согласно опосредованному анализу, 55,2-процентный вклад в снижение риска развития СД2 внесло уменьшение массы тела.

Среди прочих благотворных кардиометаболических эффектов лечения тирзепатидом: уменьшение окружности талии, снижение систолического и диастолического артериального давления, снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и рост уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), снижение уровней общего холестерина, триглицеридов и свободных жирных кислот, снижение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Пациенты, получавшие тирзепатид, сообщили о существенном улучшении связанного со здоровьем качества жизни, согласно опроснику SF-36.

Следует понимать, что всё вышеуказанное справедливо для тех, кто максимально строго выполнял предписания (сниженная калорийность рациона и повышенная физическая нагрузка) и следовал протоколу лечения (без пропуска очередных доз препарата). В том случае, если были какие-то провалы в терапии, результаты получились чуть хуже, но ненамного: риск развития СД2 снизился на 93% (HR 0,07; p<0,001), а уменьшение массы тела составило 12,3%, 18,7% и 19,7% — против 1,3%.

После завершения исследования и наблюдений в течение 17 недель было установлено, что участники начали набирать вес, уровень гликированного гемоглобина (Hb1_Ac) прибавил, артериальное давление выросло, а риск прогрессирования до СД2 увеличился, хотя и оставался сниженным на 88% (p<0,0001) относительно плацебо.

«Никто толком не знает, как долго нужно их принимать [GLP1RA-препараты], чтобы добиться устойчивых и долгосрочных результатов».

Валид Джеллад (Walid Gellad), директор Центра фармацевтической политики и рецептурных препаратов при Питтсбургском университете (шт. Пенсильвания, США).

 

ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

Мощь тирзепатида (tirzepatide) в предупреждении развития сахарного диабета 2-го типа (СД2) особенно примечательна тем, что никаким иным вмешательствам, включая применение иных гипогликемических противодиабетических лекарственных препаратов, использование лекарств для снижения веса или интенсивное изменение образа жизни, не удалось продемонстрировать столь существенное уменьшение этого риска.

Так, метформин (metformin), акарбоза (acarbose), натеглинид (nateglinide), базальный инсулин гларгин (insulin glargine), росиглитазон (rosiglitazone), пиоглитазон (pioglitazone) и дапаглифлозин (dapagliflozin) обеспечили снижение риска прогрессирования до СД2 у преддиабетических пациентов в широко разбросанном диапазоне: от 18% до 75%; в среднем — на 34% [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11].

Орлистат (orlistat), лоркасерин (lorcaserin), фентермин (phentermine) с топираматом (topiramate), лираглутид (liraglutide), семаглутид (semaglutide) — сделали это более существенным и менее разбросанным образом: риск снизился от 36% до 89%; в среднем — на 64% [12] [13] [14] [15] [16].

Клинические испытания, проведенные среди американских, китайских, шведских, финских, индийских, японских пациентов, установили, что интенсивное изменение образа жизни, предполагающее следование рациону с пониженной калорийностью и усиленной физической нагрузке, может снизить риск развития СД2 на 29–67%; в среднем — на 54% [2] [17] [18] [19] [20].

 

БИЗНЕС

Поскольку ожирение и лишний вес ассоциированы с рядом серьезных осложнений, включая сахарный диабет 2-го типа (СД2), избавление от избыточного веса должно было по определению привести к снижению риска развития последнего. Однако, ввиду непреложности концепции доказательной медицины, данное умозрительное (хотя и очевидное) предположение было необходимо подтвердить научным образом.

Теперь, когда статистические данные собраны, у «Илай Лилли» (Eli Lilly) есть все возможности для расширения списка показаний тирзепатида (tirzepatide): в качестве средства профилактики диабета. Впрочем, убедить в этом Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) — задача не из простых, хотя фармкомпания строго следовала достоверным рекомендациям Американской диабетологической ассоциации (ADA), когда планировала дизайн клинического испытания.

В свое время «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), затеявшая и по факту совершившая революцию в лечении ожирения, продемонстрировала, что семаглутид (semaglutide) снижает риск развития СД2 на 73% относительно плацебо [1] [2].

Конкуренция между «Илай Лилли» и «Ново Нордиск» в стезе фармакологической борьбы с ожирением продолжает нарастать. Каждый из соперников стремится подчеркнуть преимущества своих препаратов — агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA), проявляющиеся в том числе снижением рисков сердечной и почечной недостаточности, инфарктов и инсультов, обструктивного апноэ сна, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и прочих ассоциированных с лишним весом патологических состояний.

На рынке США, ключевом для сбыта любой фармацевтической продукции, чрезвычайно важно убедить работодателей и поставщиков услуг медицинского страхования в полезности GLP1RA-препаратов для здоровья, чтобы они соглашались компенсировать затраты на эти дорогостоящие лекарства, ежемесячная стоимость которых превышает $1 тыс. Фармпроизводители напирают на факты того, что полезные свойства, предоставляемые GLP1RA-препаратами, в будущем обернутся снижением расходов на здравоохранение за счет предотвращения осложнений, связанных с ожирением.

Успехи «Илай Лилли» примечательны. Во втором квартале 2024 года продажи «Мунджаро» (Mounjaro) и «Зепбаунда» (Zepbound), идентичных препаратов на основе тирзепатида, но ориентированных на терапию соответственно сахарного диабета 2-го типа и ожирения, составили $3,10 млрд и $1,24 млрд — против $1,81 млрд и $517 млн в первом квартале. Таким образом, за первую половину 2024-го они заработали $6,66 млрд.

«Ново Нордиск» лидирует с большим отрывом, занимая две третьих рынка современных GLP1R-агонистов. «Оземпик» (Ozempic) и «Вегови» (Wegovy), нацеленные против диабета и лишнего веса препараты на базе семаглутида, принесли $4,19 млрд и $1,69 млрд во втором квартале 2024 года и $4,05 млрд и $1,37 млрд — в первом. За первое полугодие они пополнили банковский счет датского фармгиганта на $11,29 млрд.

Впрочем, «Зепбаунду», который стал доступен в декабре 2023 года, удается быстро завоевывать потребителей: на дату середины июля 2024-го он уже захватил 40% всех выписываемых в США рецептов на препараты для лечения ожирения [3].

Однако не всё так гладко, если исходить из пациентской приверженности лечению: только каждый четвертый американец, которому два года назад прописали «Оземпик» или «Вегови» против ожирения, продолжает их принимать [4].

Причина заключается в высокой стоимости лечения, которое, если поставлена задача выйти к устойчивым результатам, необходимо осуществлять на постоянной основе.

Правительство США жутко недовольно ценообразованием GLP1RA-препаратов: если ими будет пользоваться только половина взрослых американцев, страдающих ожирением, это обойдется бюджету в $411 млрд в год, что на $5 млрд больше, чем расходы на все рецептурные препараты в 2022 году. Тем не менее проблема лишнего веса стоит весьма остро, учитывая, что ожирение отмечается у более чем 40% граждан США [5] [6] [7].

«Если „Ново Нордиск“ и другие фармацевтические компании откажутся существенно снизить цены на рецептурные лекарства в нашей стране и покончить со своей жадностью, мы сделаем всё возможное, чтобы положить этому конец. Их возмутительно высокие цены разоряют американский народ и систему здравоохранения».

Президент США Джо Байден (Joe Biden) и сенатор Берни Сандерс (Bernie Sanders).

В США месячный курс «Оземпика», «Вегови», «Мунджаро» и «Зепбаунда» обходится соответственно в $969, $1349, $1069 и $1060 [8] [9] [10] [11].

Согласно отраслевым оценкам, себестоимость производства «Оземпика» не превышает $5 в месяц, и это с учетом сохранения прибыльности [12]. Согласно другому ценовому анализу, минимально приемлемая себестоимость производства «Вегови» составляет $40 в месяц [13].

В начале сентября 2024 года в сенате пройдут слушания, в ходе которых Ларса Фруергора Йёргенсена (Lars Fruergaard Jørgensen), генерального директора «Ново Нордиск», призовут к ответу, почему американцы платят за эти лекарства в десять или пятнадцать раз больше, чем жители других стран [14]. Очевидно, линия защиты будет напирать на то, что в высоких ценах виновата сама американская система здравоохранения, устроенная весьма сложно и вынуждающая добавлять к конечной стоимости большие выплаты посредникам [15].

«GLP-1 для всех — это попросту нерентабельно. Работодатели не против предоставить своим сотрудникам возможность лечить ожирение, но они не хотят разориться».

Реха Кумар (Rekha Kumar), специалист по ожирению в Нью-Йоркском пресвитерианском медицинском центре Вейл Корнелл и главврач Found, онлайновой программы по снижению веса.

На любые обвинения в высоких ценах на лекарства фармкомпании отвечают заученными и давно ставшими классическими фразами, что такие цены необходимы для продолжения исследований и разработок. При этом, однако, никакой конкретики, точных данных и убедительной информации они не предоставляют, ссылаясь на коммерческую тайну.

Принимать GLP1RA-препараты начинает всё больше людей, производственные мощности наращиваются, списки показаний расширяются, число фармпроизводителей, занятых в разработке более совершенных лекарств, увеличивается — всё это ведет к формированию глобального рынка, согласно отраслевым прогнозам, объемом $150 млрд к 2033 году [16].

Еще год назад, когда мировые расходы на лекарства от ожирения составили $24 млрд, предсказания будущего спроса витали вокруг $100 млрд. Сейчас, когда интерес к этим медикаментам бесконечно усиливается, эксперты говорят о $131 млрд к 2028 году.

«Существование потребительского спроса и неудовлетворенных медицинских потребностей [объясняется] почти что миллиардом людей, страдающих ожирением».

Дэвид Сун (David Song), портфельный менеджер биржевого инвестиционного фонда Tema GLP-1, Obesity & Cardiometabolic ETF.