Коротко

  • «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) заручилась разрешением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), одобренный в ускоренном порядке (читай, условно) для терапии мышечной дистрофии Дюшенна у пациентов с подтвержденной мутацией гена дистрофина, подходящей для корректировки посредством пропуска экзона 51. Таких больных насчитывается приблизительно 13% от общей популяции, страдающих этим сцепленным с X-хромосомой редким дегенеративным нервно-мышечным заболеванием.
  • Этеплирсен разработан для связывания с экзоном 51 пре-мРНК дистрофина, чтобы исключать этот экзон в ходе мРНК-процессинга, тем самым реализуя альтернативный сплайсинг с последующим синтезом внутренне усеченного, но функционального дистрофина.
  • Этеплирсен (eteplirsen) — антисмысловой олигонуклеотид, относящийся к подклассу фосфодиамидатных морфолиновых олигомеров (PMO). Последние представляют собой синтетические молекулы, в которых пятичленные рибофуранозильные кольца, обнаруживаемые в естественных ДНК и РНК, заменены шестичленным морфолиновым кольцом. Эти кольца прилинкованы нейтральным фосфодиамидатным мотивом вместо отрицательно заряженного фосфатного линкера. Каждая фосфодиамидатная морфолиновая субъединица содержит одно из гетероциклических оснований (аденин, цитозин, гуанин или тимин). Этеплирсен содержит 30 прилинкованных субъединиц.
Сравнение химических структур фосфодиамидатных морфолиновых олигомеров (PMO) и РНК.

Подробности

Мышечная дистрофия Дюшенна вызывается одной или множеством мутаций (в двух третях случаев это делеция) в гене дистрофина (DMD, в локусе Xp21 короткого плеча X-хромосомы). Не установлена прямая корреляция между мутационной обширностью и тяжестью заболевания. В результате изменения РНК дистрофина кодирование функционально корректного белка становится невозможным. Критически низкая экспрессия нормального дистрофина и формирует симптоматику болезни.

мРНК нормального дистрофина, содержащая все 79 экзонов, продуцирует полностью функциональный белок. Схематично представим небольшой участок пре-мРНК и зрелой РНК дистрофина с экзона 47 до экзона 53. Условная форма каждого экзона отражает, как кодоны, содержащие по три нуклеотида, распределяются между экзонами. Прямоугольные экзоны начинаются и оканчиваются полными кодонами. Стрелообразные экзоны начинаются полным кодоном, но оканчиваются разделенным кодоном, содержащим только первый нуклеотид, — оставшиеся второй и третий нуклеотиды входят в состав следующего экзона, крышевидного.

Предположим, что генетическая мутация гена DMD привела к делеции экзона 50. Поскольку экзон 49 оканчивается полным кодоном, а экзон 51 начинается со второго нуклеотида кодона, рамка считания после экзона 49 смещается, приводя к мутации вне рамки считывания (out-of-frame). Некорректная последовательность аминокислот отражается в виде отсутствия функционального C-концевого дистрогликанового домена связывания и синтезе неработающего и нестабильного белка дистрофина.