Главное
«Дайн терапьютикс» (Dyne Therapeutics) рассказала об успехах раннестадийной клинической проверки экспериментального лечения мышечной дистрофии Дюшенна и миотонической дистрофии 1-го типа.
На волне благостных известий биржевые котировки «Дайн» прибавили 13%.
Чуть позже воодушевленная «Дайн» разместила дополнительный пакет акций, сумев привлечь инвестиционных 345 млн долларов.
Механизм действия
Экспериментальные антисмысловые олигонуклеотиды (ASO), DYNE-251 и DYNE-101, вводимые внутривенно и построенные на рельсах фирменной биотехнологической платформы FORCE, представляют собой фосфородиамидатные морфолиноолигомеры (PMO), конъюгированные с фрагментом антитела (Fab), связывающегося с рецептором 1 трансферрина (TfR1), который высоко экспрессирован в мышцах.
Антигенсвязывающие фрагменты (Fab) нацелены на TfR1 для таргетной доставки лекарственной нагрузки в скелетные, сердечные и гладкие мышцы. Fab, в сравнении с традиционными моноклональными антителами, характеризуются рядом преимуществ при доставке в мышцы, включая более глубокое проникновение в ткани, улучшенную переносимость и сниженный риск активации иммунной системы. К Fab посредством линкера присоединена полезная нагрузка, такая как ASO, PMO, малые интерферирующие РНК (миРНК), низкомолекулярные соединения.
DYNE-251 ориентирован на лечение мышечной дистрофии Дюшенна, подходящей для терапии путем пропуска экзона 51 в мутантном гене дистрофина (DMD), что открывает путь для синтеза усеченного, но функционального белка DMD. Таким же образом работает препарат «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), разработанный «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) и одобренный в середине сентября 2016 года.
«Эксондис 51»: лекарство против мышечной дистрофии Дюшенна
Этеплирсен ориентирован на пациентов с мутацией гена дистрофина, пригодной для терапии посредством пропуска экзона 51.
DYNE-101 предназначен для лечения миотонической дистрофии 1-го типа: посредством снижения уровня мутантной РНК гена протеинкиназы миотонической дистрофии (DMPK) и высвобождения белков сплайсинга, что обеспечивает нормальный процессинг матричной РНК (мРНК) с последующей трансляцией нормальных белков и остановкой либо обращением болезни вспять.
На конвейере «Дайн терапьютикс» (Dyne Therapeutics) также зреет препарат-кандидат против плече-лопаточно-лицевой миодистрофии, снижающий аберратную экспрессию гена DUX4.
Клинические подробности
Лечение мышечной дистрофии Дюшенна
Клиническое исследование DELIVER (NCT05524883) фазы I/II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло пациентов мужского пола в возрасте 4–16 лет с мышечной дистрофией Дюшенна, подходящей для лечения пропуском экзона 51 в мутантном гене дистрофина (DMD).
Испытуемым каждые 4 недели назначали внутривенный инъекции плацебо или DYNE-251.
По прошествии 6 месяцев лечения эффективность DYNE-251 превзошла результативность препарата «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен) авторства «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) по всем ключевым показателям, включая уровень экспрессии дистрофина, уровень пропуска экзона 51, процент дистрофин-положительных мышечных волокон. При этом DYNE-251 применялся в дозе, которая в 24 раза ниже дозы этеплирсена (eteplirsen).
Так, усредненный абсолютный уровень пропуска экзона 51 составил 0,90%: относительного исходного уровня изменение получилось равным 0,80%. Для сравнения: через 6 месяцев еженедельного назначения «Эксондис 51» изменения указанных показателей вышли к 0,59% и 0,40%.
Экспрессия дистрофина, оцененная вестерн-блоттингом, составила 0,88% от нормального уровня, изменившись на 0,28% относительного исходного. Назначение этеплирсена приводит к соответствующим изменениям на 0,30% и 0,06%.
Пропорция дистрофин-положительных мышечных волокон составила усредненных 22,2%, увеличившись на 19,8% относительно исходной. Терапия этеплирсеном выводит эти показатели к 19,6% и 10,7%.
Назначение DYNE-251 характеризовалось приемлемой переносимость. Большинство нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением, носили легко-умеренную степень выраженности. Серьезных НЯ не зарегистрировано.
Лечение миотонической дистрофии
Клиническое исследование ACHIEVE (NCT05481879) фазы I/II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов с миотонической дистрофией 1-го типа, характеризующейся более чем сотней патологических тринуклеотидных повторов CTG в гене протеинкиназы миотонической дистрофии (DMPK).
Участникам каждые 4 недели назначали внутривенные вливания плацебо или DYNE-101.
Применение DYNE-101 обеспечило дозозависимые нокдаун DMPK и коррекцию сплайсинга, а также привело к улучшению функциональности мышечного аппарата.
Так, после 3 месяцев лечения испытуемые в дозовых когортах 3,4 и 1,8 мг/кг DYNE-101 продемонстрировали усредненный нокдаун DMPK на уровне 40% и 25% , а усредненная коррекция сплайсинга составила 19% и 13%.
Через 6 месяцев терапии миотония (затрудненное расслабление мышц) уменьшилась в среднем на 3,8 секунды, согласно видеооценке времени раскрытия кисти (vHOT).
Профиль безопасности DYNE-101 беспокойств не вызвал. Нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, носили легко-умеренную степень тяжести. Серьезных НЯ не зафиксировано.
