ЧТО ПРОИЗОШЛО. «Дувизат» (Duvyzat, гивиностат) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения мышечной дистрофии Дюшенна у пациентов в возрасте 6 лет и старше.
Гивиностат (givinostat), разработанный итальянской «Италфармако» (Italfarmaco), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце марта 2024 года [1] [2].
«Италфармако» была настолько уверена, что FDA вынесет положительный вердикт в отношении «Дувизата», что заблаговременно запустила в США бизнес-подразделение в лице «Ай-ти-эф терапьютикс» (ITF Therapeutics), хотя в конце ноября 2023 года американский регулятор уведомил о переносе срока с принятием решения, ранее установленного на конец декабря 2023-го [3] [4].
В начале сентября 2024 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) приступило к рассмотрению регистрационного досье гивиностата [5]. Препарат без каких-либо сомнений получит маркетинговую авторизацию ввиду высокой незакрытой медицинской потребности в новых лекарствах против миодистрофии Дюшенна.
«Дувизат», сделанный в рецептуре пероральной суспензии, необходимо принимать два раза в день.
«Дувизат», который может назначаться на фоне любой терапии, обеспечивает замедление прогрессирования миодистрофии Дюшенна благодаря сдерживанию фиброза и запуску мышечной регенерации.
Среди альтернативных брендовых названий гивиностата: «Дувистат» (Duvistat), «Дувикен» (Duviken), «Дускен» (Dusken), «Увиктос» (Uviktos).
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО. Мышечная дистрофия Дюшенна по-прежнему отчаянно нуждается в новых способах лечения. Во-первых, базовая терапия кортикостероидами, такими как преднизолон (prednisolone) / преднизон (prednisone), дефлазакорт (deflazacort) и ваморолон (vamorolone), способствует улучшению двигательной функции, силы и функции легких, задерживает развитие кардиомиопатии, снижает риск развития сколиоза, замедляет потерю способности передвигаться, продлевает выживаемость [1] [2]. Однако неспецифичность кортикостероидов отражается рядом нежелательных явлений, включая увеличение веса, замедление роста, гирсутизм, кушингоидную внешность, переломы, акне, катаракту [1] [3] [4] [5].
Во-вторых, подготовленные «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) специализированные лекарственные препараты «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), «Виондис 53» (Vyondys 53, голодирсен) и «Амондис 45» (Amondys 45, касимерсен), а также «Вилтепсо» (Viltepso, вилтоларсен) авторства «Эн-эс фарма» (NS Pharma) в составе японской «Ниппон Синяку» (Nippon Shinyaku) пригодны только для лечения тех пациентов, миодистрофия Дюшенна которых поддается коррекции путем пропуска экзона 51, 53 или 45 соответственно. Эти лекарства, совокупно охватывающие приблизительно 30% популяции больных, некоторые критики называют «изящным с научной точки зрения плацебо»: нет надежных доказательств, что они предоставляют клиническую пользу [6] [7].
В-третьих, генная терапия «Элевидис» (Elevidys, деландистроген моксепарвовек) всё той же «Сарепта» стоит очень дорого.
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ. Опорное клиническое исследование EPIDYS (NCT02851797) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило амбулаторных пациентов (n=179) с мышечной дистрофией Дюшенна в возрасте 6 лет и старше, которые придерживались кортикостероидной терапии и которым на протяжении 18 месяцев дополнительно назначали перорально дважды в день плацебо или гивиностат.
В обеих группах результаты прохождения теста с подъемом по четырем ступеням (4SC) ухудшились относительно исходных: необходимое для его выполнения время увеличилось на 3,03 и 1,25 секунды. Однако разница в 1,78 секунды между группами плацебо и гивиностата оказалась статистически значимой (p=0,037). Другими словами, применение гивиностата привело к замедлению скорости прогрессирования ухудшения мышечных функций [1].
Согласно амбулаторной оценке по системе North Star (NSAA), гивиностат обеспечил 40-процентное замедление прогрессирования заболевания (p=0,0209). Согласно магнитно-резонансной спектроскопии (МРС), назначение гивиностата отразилось 30-процентным уменьшением жировой фракции в латеральной широкой мышце бедра (musculus vastus lateralis) [p=0,0354]: жировая инфильтрация этой мышцы является предиктором потери способности передвигаться. Отмечены положительные тенденции в пользу гивиностата в том, что касается сохранения мышечной силы и результатов теста на время подъема с пола (TTR) и теста 6-минутной ходьбы (6MWT).
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в ответ на назначение гивиностата: диарея (у 36% испытуемых) и рвота (29%).
В предшествовавшем клиническом исследовании NCT01761292 фазы I/II среди амбулаторных пациентов (n=19) с миодистрофией Дюшенна в возрасте 7–10 лет добавление гивиностата к кортикостероидной терапии привело к значительным улучшениям гистологических показателей мышечных тканей, таких как доля площади мышечного волокна (MFAF), площадь поперечного сечения (CSA), некроз, гиперконтрактированные (гиалиновые) волокна, жировое замещение, фиброз (тотальный, эндомизиальный, перимизиальный) [2].
Среди прочих благотворных эффектов гивиностата, принимаемого на протяжении свыше 7 лет: отсрочивание на 3,5 года потери способности самостоятельно ходить и замедление скорости ухудшения легочной функции.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ. Гивиностат (givinostat, ITF-2357) — пероральный низкомолекулярный ингибитор гистондеацетилаз (HDAC) классов I и II, располагающий противовоспалительной, антиангиогенной и антинеопластической активностью. Ингибирование HDAC приводит к накоплению высокоацетилированных гистонов с последующей индукцией ремоделирования хроматина и изменением характера экспрессии генов. Гивиностат подавляет выработку провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкин 1 (IL-1), интерлейкин 6 (IL-6), интерферон гамма (IFN-γ) [1].
Фармакологическая блокада HDAC, которые конститутивно активны в условиях мышечной дистрофии Дюшенна, сдерживает все процессы, определяющие фиброзное замещение мышц (воспаление, некроз, жировая инфильтрация и фиброз), и стимулирует компенсаторную регенерацию мышечных тканей [2] [3] [4].
ЧТО ДАЛЬШЕ. Продолжается клиническое исследование NCT03373968 фазы II/III, оценивающее долгосрочные безопасность и переносимость гивиностата при назначении пациентам с мышечной дистрофией Дюшенна в возрасте 7 лет и старше. Гивиностат также изучается среди более тяжелых пациентов в ходе клинического исследования ULYSSES (NCT05933057) фазы III, охватывающего неамбулаторных пациентов с миодистрофией Дюшенна в возрасте 9–17 лет.
ЧТО ЕЩЕ. Параллельно «Италфармако» изучает применимость гивиностата в лечении мышечной дистрофии Беккера и истинной полицитемии.
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ. В конце июня 2023 года «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) предложила «Элевидис» (Elevidys, деландистроген моксепарвовек) — генно-терапевтическое лечение мышечной дистрофии Дюшенна, которое применяется однократно и которое способно кардинальным образом изменить течение этого нейромышечного и смертоносного заболевания путем доставки в организм усеченного, но работающего варианта гена дистрофина, мутации которого ответственны за развитие патологии. Стоимость генной терапии «Элевидис» составляет 3,2 млн долларов.
«Элевидис»: генная терапия мышечной дистрофии Дюшенна
Одно вливание деландистрогена моксепарвовека — для исправления генетического дефекта при миодистрофии Дюшенна.
