ЧТО ПРОИЗОШЛО
В середине марта 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Ленмелди» (Lenmeldy, атидарсаген аутотемцел) — генную терапию для лечения детей с метахроматической лейкодистрофией с ранним началом: предсимптоматической (без клинических проявлений) поздней инфантильной, предсимптоматической ранней ювенильной или ранней симптоматической ранней ювенильной [1].
Маркетинговое утверждение со стороны Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) состоялось еще в середине декабря 2020 года: препарат получил название «Либмелди» (Libmeldy) [2].
Лечение метахроматической лейкодистрофии при помощи «Ленмелди» / «Либмелди» предполагает однократное вливание генно-терапевтического препарата [3].
«Ленмелди» / «Либмелди» предложен британской «Очед терапьютикс» (Orchard Therapeutics), которую в конце января 2024 года купила японская «Кёва Кирин» (Kyowa Kirin) за 478 млн долларов [4].
ВОПРОС ЦЕНЫ
В США «Очед» сделала «Ленмелди» самым дорогим лекарством современности, зарядив оптовый ценник в размере 4,25 млн долларов, утверждая, что это приемлемая сумма, учитывающая клиническую, экономическую и общественную значимость подобного лечения [1].
Согласно подсчетам Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), экономически допустимой является стоимость «Ленмелди» в пределах $2,29–3,94 млн [2].
В Европе «Очед» приходится договариваться с каждой страной отдельно о закупке «Либмелди» за государственный счет на постоянной основе. И потому, во-первых, препарат доступен на очень ограниченном числе территорий [3] и, во-вторых, окончательная цена разнится от страны к стране. Так, к примеру, стоимость «Либмелди» в Германии составила €2,475 млн ($2,690 млн) [4]. Великобритания готова платить £2,875 млн ($3,664 млн), хотя, впрочем, ей предоставлена скидка, размер которой не раскрывается [5]. Ирландия, Бельгия и Нидерланды пришли к соглашению о дисконте в размере 25–65% от исходной суммы в €2,875 млн ($3,129 млн); скидка зависит от подтипа заболевания [6] [7].
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Метахроматическая лейкодистрофия (MLD), также известная как сульфатидный липидоз, — аутосомно-рецессивная лизосомная болезнь накопления, вызванная биаллельными мутациями гена, кодирующего фермент арилсульфатазу A (ARSA) [1] [2] [3] [4] [5]. Недостаточность ARSA приводит к тому, что в тканях накапливаются сульфатиды, разрушающие миелиновую оболочку нервных волокон, которые перестают функционировать должным образом [6] [7] [8]. Это результирует прогрессирующим психомоторным регрессом, по итогам заканчивающимся полной потерей моторных, поведенческих и когнитивных навыков: пациенты теряют возможность двигаться, говорить, глотать, есть, видеть [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19]. Распространенность этого очень редкого и жизнеугрожающего заболевания составляет до 10 случаев на миллион [20] [21] [22] [23] [24].
Метахроматическую лейкодистрофию невозможно полностью вылечить, но аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) способна приостановить или предотвратить прогрессирование нарушений центральной нервной системы у предсимптоматических или пациентов с ранними симптомами, однако ей сопутствуют риски тяжелых или летальных осложнений [25] [26] [27] [28] [29].
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
Эффективность и безопасность генно-терапевтического препарата «Ленмелди» / «Лимбелди» для лечения детей (n=39) с метахроматической лейкодистрофии с ранним началом были изучены в двух клинических испытаниях и программе расширенного доступа (EAP), а затем прошли сравнение с историческими исходами естественного течения болезни у пациентов, оставляемых без лечения. Результаты, сообразно подтипу (форме) заболевания, получились следующими [1].
Предсимптоматическая поздняя инфантильная метахроматическая лейкодистрофия (PSLI MLD) [манифестация заболевания в возрасте до 30 месяцев, отсутствие неврологических признаков и симптомов].
Все дети с PSLI MLD, которые прошли лечение «Ленмелди» / «Лимбелди» и за которыми наблюдали до достижения ими возраста 6 лет и старше, оставались в живых — против 58% в группе сравнения. В возрасте 5 лет 71% испытуемых могли ходить без посторонней помощи и у 85% были нормальные показатели развития языковых и умственных способностей — ничего этого не было в группе сравнения.
Нельзя сказать, что генная терапия «Ленмелди» / «Либмелди» безоговорочно помогла каждому:
- Двое детей, которые в возрасте 3,6 и 7,8 лет лишились способности самостоятельно передвигаться, в возрасте 8,1 и 11,6 лет могли передвигаться только с поддержкой.
- Один ребенок, столкнувшийся с тяжелыми двигательными нарушениями, к 7,2 годам потерял способности самостоятельно передвигаться и сидеть, а в возрасте 9,9 года полностью утратил двигательную функцию.
- Двое детей так и не смогли самостоятельно передвигаться.
Предсимптоматическая ранняя ювенильная метахроматическая лейкодистрофия (PSEJ MLD) [манифестация заболевания в возрасте от 30 месяцев до 7 лет, отсутствие неврологических признаков и симптомов] и ранняя симптоматическая ранняя ювенильная метахроматическая лейкодистрофия (ESEJ MLD) [манифестация заболевания в возрасте от 30 месяцев до 7 лет, самостоятельная ходьба, атаксия, нормальные когнитивные функции (IQ ≥ 85)].
Генно-терапевтическое лечение «Ленмелди» / «Либмелди» детей с PSEJ MLD или ESEJ MLD привело к замедлению процесса ухудшения двигательных навыков, языковых функций и когнитивных способностей. Некоторые дети, столкнувшиеся с прогрессированием заболевания, умерли. В целом необходимы дальнейшие наблюдения, чтобы сделать окончательные выводы.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в ответ на назначение «Ленмелди» / «Либмелди»: фебрильная нейтропения и стоматит, у большинства проявившиеся в тяжелой форме.
СУТЬ
Согласно систематическому обзору и метаанализу, различия в клинических исходах после лечения поздней инфантильной метахроматической лейкодистрофии (LI MLD) и ранней ювенильной метахроматической лейкодистрофии (EJ MLD) при помощи генной терапии (ГТ) «Ленмелди» / «Либмелди» или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), а также при естественном течении (ЕТ) болезни, оставляемой без какого-либо лечения, можно свести к следующему [1].
Клинические исходы лечения метахроматической лейкодистрофии
| Подтип заболевания | Выживаемость | Смертность ввиду прогрессирования заболевания | Функции крупной моторики | Когнитивные навыки | Смертность, связанная с лечением | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| LI MLD | Более продолжительная выживаемость после ГТ в сравнении с ТГСК или ЕТ | ГТ: 0% (в течение 3 лет) ТГСК: 50% (в течение 1 года) | ГТ: улучшились почти у всех ТГСК: улучшились у некоторых | ГТ: улучшились ТГСК: почти не изменились | ГТ: нет ТГСК: да | |
| EJ MLD | Выживаемость схожа после ГТ, ТГСК или ЕТ | ГТ: 15% (в течение 3 лет) ТГСК: 20% (в течение 1 года) | ГТ: улучшились у многих ТГСК: без улучшений | ГТ: улучшились ТГСК: почти не изменились | ГТ: нет ТГСК: да |
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Лечение метахроматической лейкодистрофии при помощи генной терапии атидарсаген аутотемцел (atidarsagene autotemcel, OTL-200) обращается к следующим этапам. У пациента осуществляется забор аутологичных гемопоэтических стволовых клеток CD34+, которые ex vivo трансдуцируются лентивирусным вектором, посредством переноса комплементарной ДНК, кодирующей функциональный ген ARSA, и которые затем вливаются обратно в организм. После приживления генетически модифицированных клеток в костном мозге и заселения кроветворного компартмента фермент ARSA, ими продуцируемый и секретируемый, начинает функционировать должным образом, расщепляя сульфатиды и предотвращая их вредное накопление [1] [2].
ЛЮБОПЫТНО
«Ленмелди» — самое дорогое лекарство в мире ($4,25 млн). Ранее в этом звании были такие генно-терапевтические препараты, как «Апстаза» (Upstaza, эладокаген эксупарвовек) [$3,8 млн], «Гемгеникс» (Hemgenix, этранакоген дезапарвовек) [$3,5 млн], «Элевидис» (Elevydis, деландистроген моксепарвовек) [$3,2 млн], «Скайсона» (Skysona, эливалдоген аутотемцел) [$3 млн] и «Роктавиан» (Roctavian, валоктокоген роксапарвовек) [$2,9 млн], предназначенные для лечения недостаточности декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, гемофилии B, мышечной дистрофии Дюшенна, церебральной адренолейкодистрофии и гемофилии A.
Следует ли надеяться на появление лекарства за 5 миллионов долларов?
