Этиология атаксии Фридрейха
Атаксия Фридрейха — аутосомно-рецессивное генетическое дегенеративное нейромышечное заболевание, приводящее к прогрессирующей атаксии (расстройство координации движений), нейропатии и кардиомиопатии.
В большинстве случаев причиной атаксии Фридрейха является биаллельная экспансия (вплоть до 1300 копий) тринуклеотидных (GAA) повторов в интроне 1 гена фратаксина (FXN), который кодирует одноименный митохондриальный белок. Мутация вызывает эпигенетические изменения и образование гетерохроматина вблизи повтора, что результирует снижением транскрипции гена FXN и низким уровнем функционального фратаксина.
Фратаксин участвует в синтезе железо-серных белков в электронно-транспортной цепи в ходе выработки аденозинтрифосфата (АТФ) — энергетической молекулы, необходимой для осуществления метаболических функций в клетках. Фратаксин также регулирует перенос железа в митохондрии, обеспечивая необходимое количество реактивных форм кислорода (ROS) для поддержания нормальных процессов. Одним из результатов дефицита фратаксина является перегрузка митохондрий железом, которая повреждает многие белки из-за влияния на клеточный метаболизм.
Без фратаксина энергия в митохондриях падает, а избыток железа создает дополнительные ROS, что отражается дальнейшим повреждением клетки. Низкий уровень фратаксина приводит к недостаточному биосинтезу железо-серных кластеров, необходимых для митохондриального транспорта электронов и сборки функциональной аконитазы, и расстройству метаболизма железа во всей клетке.
Эпидемиология атаксии Фридрейха
В европейских популяциях распространенность атаксии Фридрейха оценивается в пределах 1 случай на 29–50 тыс. человек.
Атаксия Фридрейха является наиболее распространенной наследственной атаксией: на ее долю выпадает до половины всех случаев наследственной атаксии.
Начало симптомов атаксии Фридрейха обычно приходится на подростковый период, хотя болезнь может манифестировать и в другом возрасте.
Более длинные повторы GAA обычно коррелируют с более ранним началом заболевания и большей тяжестью его течения.
Клинические особенности атаксии Фридрейха
Основные клинические проявления атаксии Фридрейха представлены неврологической дисфункцией и кардиомиопатией.
Почти у всех пациентов наблюдается атаксия конечностей и походки. У большинства больных в конечном итоге утрачиваются глубокие сухожильные рефлексы.
Среди других возможных клинических проявлений атаксии Фридрейха: атрофия зрительного нерва, дисфагия, дизартрия, двигательная слабость, дистальная потеря чувства положения и вибрации, снижение остроты зрения, потеря слуха, дисфункция мочевого пузыря, кифосколиоз, сахарный диабет.
К атипичным фенотипам относятся случаи атаксии Фридрейха с поздним началом заболевания, сохраненными рефлексами, спастичностью нижних конечностей и/или отсутствием кардиомиопатии.
Диагностика атаксии Фридрейха
Диагноз атаксии Фридрейха ставится на основании клинических данных и должен быть подтвержден генетическим тестированием на наличие патологической экспансии повторов в гене FXN.
Всем пациентам с атаксией рекомендована МРТ-нейровизуализация головного и спинного мозга в целях исключения других причин (например, опухоли или иных структурных поражений, воспаления, инфаркта, кровоизлияния) и для оценки степени атрофии мозжечка.
Ряд других генетических причин атаксии и нейропатии характеризуется схожими клиническими признаками и выявляется генетическим тестированием.
Лечение атаксии Фридрейха
Атаксия Фридрейха, будучи мультисистемным заболеванием, требует мультидисциплинарных подходов к своему лечению.
Как можно скорее следует приступить к реализации программы трудовой и физической терапии.
Необходима периодическая оценка функции сердца.
Рекомендовано отслеживать развитие дисфагии, сколиоза, снижения зрения, слуха, дисфункции мочевого пузыря, апноэ сна, сахарного диабета.
Немаловажное значение имеют генетическое и психологическое консультирование.
Для пациентов 16 лет и старше с атаксией Фридрейха предложен специализированный лекарственный препарат — «Скайкларис» (Skyclarys, омавелоксолон), выступающий Nrf2-активатором и предназначенный для сдерживания прогрессирования заболевания. Однако, учитывая скромную терапевтическую эффективность омавелоксолона (omaveloxolone), ряд нежелательных явлений, необходимость в мониторинге лабораторных показателей и обременительно высокую стоимость, имеет, возможно, смысл, приняв информированное решение, повременить с назначением этого лекарственного средства — до того момента, пока не будет накоплен достаточный набор данных его применения в реальной клинической практике.
Прогноз при атаксии Фридрейха
Тяжесть атаксии Фридрейха и скорость ее прогрессирования варьируют, причем более тяжелое течение болезни находится в прямой зависимости от числа GAA-повторов.
Согласно различным исследованиям, среднее время достижения статуса инвалидности лежит в диапазоне от 11 до 25 лет.
Смертельный исход при атаксии Фридрейха связан, как правило, с кардиомиопатией и в среднем наступает в возрасте 37 лет, хотя некоторые пациенты доживают до восьмого десятка лет.
