Главное
«Скайкларис» (Skyclarys, омавелоксолон) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения атаксии Фридрейха у взрослых и подростков 16 лет и старше.
Омавелоксолон (omaveloxolone), разработанный «Реата фармасьютикалс» (Reata Pharmaceuticals), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце февраля 2023 года.
Оптовая закупочная цена для годового курса лечения «Скайкларисом» установлена в 370 тыс. долларов.
«Скайкларис»: механизм действия омавелоксолона
При атаксии Фридрейха дефицит фратаксина отражается нарушением регуляции антиоксидантной защиты, что способствует развитию патологии, проходящей через порочный круг митохондриальной дисфункции, нарушения сигнализации ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2 (Nrf2), снижения продукции аденозинтрифосфата. В здоровом состоянии окислительный стресс вызывает транслокацию Nrf2 в ядро для увеличения экспрессии антиоксидантных генов, защищающих клетки от повреждения. При атаксии Фридрейха происходит разрегулирование как функции митохондрий, так и сигнализации Nrf2 [1] [2] [3] [4].
Культированные клетки пациентов с атаксией Фридрейха демонстрируют повышенную чувствительность к окислительным воздействиям, что, вероятно, связано с нарушением Nrf2-сигнализации и снижением уровня эндогенных антиоксидантов, таких как восстановленный глутатион, НАДФH-хинон-оксидоредуктаза 1 и супероксиддисмутаза [2].
Более того, когда фибробласты больных атаксией Фридрейха подвергаются воздействию агентов, вызывающих окислительный стресс, Nrf2 не активируется, что препятствует индукции антиоксидантных генов-мишеней Nrf2. Поскольку нервная система чувствительна к изменениям клеточного окислительно-восстановительного статуса, нарушение активации Nrf2 может способствовать нейродегенерации при этом заболевании [5] [6].
Омавелоксолон (omaveloxolone, RTA-408) и родственные ему тритерпеноидные аналоги являются одними из наиболее мощных известных активаторов Nrf2: они работают путем предотвращения убиквитинирования Nrf2, что приводит к повышению уровня последнего [7]. In vitro омавелоксолон восстанавливает митохондриальную функцию фибробластов, взятых у пациентов с атаксией Фридрейха, и нейронов ряда мышиных моделей с этим заболеванием [8].
Омавелоксолон разработан «Реата фармасьютикалс» (Reata Pharmaceuticals). В сентябре 2010 года «Реата» и «ЭббВи» (AbbVie) заключили соглашение о совместной разработке и коммерциализации Nrf2-активаторов, включая экспериментальный бардоксолон (bardoxolone) для лечения хронической болезни почек. В октябре 2019 года «Реата» вернула себе все права на проекты Nrf2-активаторов.
В конце июля 2023 года «Байоджен» (Biogen) анонсировала покупку «Реата» за 7,3 млрд долларов наличными. Как полагает «Байоджен», «Скайкларис» (Skyclarys, омавелоксолон), будучи первым представителем Nrf2-активаторов, органично дополнит экспертизу и портфель из таких лекарственных препаратов, как «Спинраза» (Spinraza, нусинерсен) и «Калсоди» (Qalsody, тоферсен), ориентированных на терапию редких нейромышечных заболеваний: соответственно спинальную мышечную атрофию и боковой амиотрофический склероз с мутацией SOD1. Поглощение завершится к концу 2023 года.
«Калсоди»: новое лекарство от бокового амиотрофического склероза с мутацией SOD1
Тоферсен и неоднозначные результаты лечения смертоносного нейродегенеративного заболевания.
«Скайкларис»: эффективность и безопасность омавелоксолона
Клиническое исследование MOXIe (NCT02255435) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило пациентов (n=) в возрасте 16–40 лет с атаксией Фридрейха.
Среди основных требований к участию в испытании: балл по модифицированной оценочной шкале атаксии Фридрейха (mFARS) в диапазоне от 20 до 80; способность к прохождению максимальной физической нагрузки на велотренажере; фракция выброса левого желудочка не менее чем 40%.
- Шкала mFARS, отражающая прогрессирование заболевания, представляет собой количественную оценку неврологических функций у пациентов с атаксией Фридрейха и включает четыре подраздела: бульбарная функция (сила и громкость кашля, четкость речи), координация верхних конечностей, координация нижних конечностей, устойчивость в вертикальном положении. Чем ниже балл (максимум 99), тем лучше неврологические функции.
Пациентам назначали ежедневно перорально плацебо или 150 мг омавелоксолона.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменением балла mFARS по прошествии 48-недельного курса терапии в популяции пациентов без pes cavus.
- Pes cavus, или полая стопа, — деформация стопы, которая характеризуется чрезмерно высоким продольным сводом и которая представляет собой полной противоположностью плоскостопию. Требование у отсутствию pes cavus обусловлено рядом причин. Во-первых, наличие полой стопы может мешать проведению некоторых измерений (в частности, тестированию с физической нагрузкой), тем самым затрудняя оценку терапевтического эффекта. Во-вторых, наличие pes cavus, которая в конечном итоге поражает почти всех больных атаксией Фридрейха, указывает на существенную степень неврологической дисфункции, которая вряд ли улучшится в ходе краткосрочного исследования.
Группа испытуемых, получавших омавелоксолон, продемонстрировала снижение балла mFARS на 1,56 пункта — против его роста на 0,85 пункта в группе плацебо. Разница в −2,41 пункта (95% ДИ: −4,32 — −0,51) получилась статистически значимой (p=0,0138).
Если не принимать во внимание наличие или отсутствие pes cavus, эффект омавелоксолона оказался менее выраженным, но всё еще статистически значимым: разница в −1,94 пункта (95% ДИ: −3,71 — −0,16; p=0,0331).
Наблюдения на протяжении 3 лет, согласно эксплоративному анализу post hoc, установили, что лечение омавелоксолоном обеспечило выход к более низкому баллу mFARS, если сравнивать с естественным течением атаксии Фридрейха, оставляемой без специфического лечения: разница в −3,61 пункта (p=0,0001) отразилась фактическим замедлением прогрессирования заболевания на 55%.
Среди основных нежелательных явлений (НЯ) в группе омавелоксолона: повышение уровня аминотрансфераз (у 37% пациентов против 2% в группе плацебо), головная боль (37% против 25%), тошнота (33% против 13%), абдоминальная боль (29% против 6%), усталость (24% против 14%), диарея (20% против 10%). Степень выраженности и частота НЯ, которые в основном характеризовались легко-умеренной интенсивностью, по ходу лечения снижались: по мере адаптации пациентов к лечению и улучшения переносимости препарата.
Экспертные комментарии
«Скайкларис» (Skyclarys, омавелоксолон) предложил первое специализированное лечение атаксии Фридрейха. Согласно оценкам отраслевых обозревателей, пиковые продажи «Скайклариса» способны достичь объемов от 650 млн до 1,5 млрд долларов в год.
Другие игроки фармотрасли либо не спешат вплотную заниматься этим заболеванием, либо пока не смогли добиться чего-либо путного в ходе клинических испытаний. Так, к примеру, в конце мая 2023 года ватихинон (vatiquinone), ингибитор 15-липоксигеназы разработки «ПиТиСи терапьютикс» (PTC Therapeutics), провалил соответствующую проверку MOVE-FA (NCT04577352) фазы II/III — впрочем, определенные клинические улучшения он всё же обеспечил.
Регуляторное одобрение омавелоксолон (omaveloxolone) получил достаточно нелегко. В августе 2020 года стало известно, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) осталось недовольным: мол, собранных клинических данных не вполне достаточно для безоговорочного утверждения о наличии должной терапевтической эффективности, и потому рекомендовало провести еще одну опорную клиническую проверку.
«Реата», сославшись на очень медленную скорость прогрессирования атаксии Фридрейха, ограниченное число пригодных для нового клинического испытания пациентов, малое количество исследователей с должной экспертизой и негативное влияние пандемии COVID-19, всё же убедила регулятора в разумности коммерческого появления омавелоксолона.
Величина терапевтического эффекта омавелоксолона, продемонстрированная в MOXIe (NCT02255435) получилась относительно скромной. Однако, есть мнение, поскольку атаксия Фридрейха характеризуется весьма медленным прогрессированием, даже небольшая степень улучшения неврологических функций, предоставленная относительно краткосрочным курсом омавелоксолона, с течением времени, если продолжать лечиться, будет по факту накапливаться, по итогам отразившись клинически значимым эффектом на течение болезни.
Ну а пока что 48-недельное клиническое тестирование омавелоксолона не привело к статистически значимым изменениям таких показателей, как балл по шкале общего пациентского впечатления об изменении (PGIC), балл по шкале общего клинического впечатления об изменении (CGIC), результаты теста с девятью отверстиями и стержнями (9-HPT), результаты теста на время прохождения 25 футов (T25-FW), частота падений, пиковый уровень при выполнении максимальных физических нагрузок. Впрочем, всё равно зарегистрировано абсолютное численное превосходство над группой плацебо.
Группа омавелоксолона вышла к статистически значимой (p=0,042) разнице в изменении балла по шкале повседневной активности при атаксии Фридрейха (FA‐ADL). Анализ post hoc, учитывающий дисбаланс исходных характеристик пациентов (изначальный балл mFARS и наличие кардиомиопатии в анамнезе), выявил еще большее благоприятное терапевтическое влияние омавелоксолона (p=0,020).
Анализ отдельных показателей в рамках модифицированной оценочной шкалы атаксии Фридрейха (mFARS), осуществленный путем сравнения исходов в группе с отсроченным началом лечения (участники были первоначально рандомизированы на получение плацебо) и группе, которой сразу назначали лечение, засвидетельствовал, что омавелоксолон оказывает действие, скорее, изменяющее течение болезни, нежели просто купирующее ее симптомы.
В любом случае было бы неплохо провести дополнительную клиническую проверку омавелоксолона, чтобы лучше понять, насколько небольшие краткосрочные улучшения показателей mFARS приводят к значимым для пациентам улучшениям функциональных возможностей и качества жизни. Кроме того, верным было бы проверить положительные эффекты омавелоксолона среди более молодых пациентов с атаксией Фридрейха.
