Главное
«Байер» (Bayer) разработала элинзанетант (elinzanetant) — новый лекарственный препарат, предназначенный для снижения частоты и тяжести вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой.
Элинзанетант, который принимается перорально один раз в день, успешно прошел позднестадийную клиническую проверку.
Элинзанетант, будучи двойным антагонистом рецепторов нейрокинина 1 и 3 (NK1R/NK3R), не относится к гормональным лекарственным средствам.
«Байер» готовится к отправке регуляторам регистрационного досье элинзанетанта.
В середине мая 2023 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Веоза» (Veozah, фезолинетант) против умеренно-тяжелых вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой. В декабре это же сделало Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA).
Пероральный фезолинетант (fezolinetant), разработанный японской «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), представляет собой селективный антагонист NK3R.
«Веоза»: новое негормональное лекарство против приливов в менопаузе
Фезолинетант поможет справиться с вазомоторными симптомами.
Элинзанетант: механизм действия
Вазомоторные симптомы (ВМС), такие как приливы и ночная потливость, и нарушения сна — одни из наиболее частых и беспокоящих проявлений, связанных с менопаузой (климаксом) [1] [2] [3] [4]. С ВМС сталкиваются до 80% женщин в период менопаузы, продолжающейся в среднем от 7 до 10 лет после последней менструации [5] [6] [7], причем треть женщин отмечают очень частые или тяжелые симптомы [8] [9]. Приблизительно 40–60% женщин испытывают нарушения сна при климаксе.
Гормональная терапия — наиболее эффективный метод лечения ВМС [10]. Однако многим женщинам она противопоказана или они предпочитают не обращаться к ней из-за личных предпочтений [11] [12] [13]. Поэтому существует неудовлетворенная потребность в безопасных и эффективных негормональных средствах против ВМС, проявляющихся в период менопаузы.
Накоплен достаточный объем данных, подтверждающих функциональную роль гипоталамических, чувствительных к эстрогенам нейронов кисспептина (KISS1), нейрокинина B (NKB) и динорфина (KNDy) в процессах терморегуляции и этиологии ВМС [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22]. У постменопаузальных женщин эти нейроны гипертрофированы и характеризуются повышенным уровнем экспрессии генов KISS1, NKB и KNDy.
Нейроны KNDy экспрессируют вещество P (SP) и NKB — соответственно эндогенные лиганды рецепторов нейрокинина 1 (NK1R) и нейрокинина 3 (NK3R), которые вовлечены в модуляцию ВМС [14] [22] [23] [24] [25]. Кроме того, SP и NK1R модулируют эффекты сна, связанные с менопаузой, и способствуют периферической вазодилатации [26] [27] [28] [29].
Так, клиническая проверка антагонистов NK3R предоставила надежные доказательства, что блокада последних быстро снижает число тяжесть приливов [30] [31] [32] [33].
NK1R и SP вносят определенный вклад в контроль над вазомоторными симптомами. Иммунореактивность SP часто сгруппирована с KISS1 и NKB в инфундибулярной области гипоталамуса [22] [23]. На периферии десенсибилизация NK1R ослабляет расширение кожных кровеносных сосудов [29], а инфузия SP вызывает вазодилатацию и гиперемию лица и шеи, характерные для постменопаузальных приливов [28].
Другими словами, воздействие на сигнализацию NK1R/SP и NK3R/NKB — негормональный способ лечения непосредственно причин ВМС и нарушений сна, ассоциированных с климактерическим периодом.
Элинзанетант (elinzanetant, BAY 3427080, GSK1144814, NT-814) — пероральный низкомолекулярный селективный агонист NK1R и NK3R, доведенный до ума «Байер» (Bayer).
Элинзанетант разработан британской «Канди терапьютикс» (Kandy Therapeutics), которая в конце сентября 2017 году отпочковалась от британской «Нерри терапьютикс» (Nerre Therapeutics), запущенной в ноябре 2012 года после приобретения у «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) портфеля антагонистов нейрокининовых рецепторов. В начале сентября 2020 года «Байер» купила «Канди»: немецкий фармацевтический гигант выдал авансовых 425 млн долларов с обещанием последующих выплат до 450 млн долларов по мере развития проекта, плюс роялти от реализации готового препарата.
Клинические подробности
Опорная клиническая программа OASIS элинзанетанта, назначаемого ежедневно по 120 мг, реализована четырьмя исследованиями фазы III (рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, многоцентровыми, международными). Испытания OASIS 1 (NCT05042362), OASIS 2 (NCT05099159) и OASIS 3 (NCT05030584) проверяют элинзанетант среди женщин с умеренно-тяжелыми вазомоторными симптомами (ВМС), связанными с менопаузой. Исследование OASIS 4 (NCT05587296) изучает элинзанетант при умеренно-тяжелых ВМС, вызванных эндокринной терапией в ходе лечения или профилактики рака молочной железы.
В начале января 2024 года «Байер» (Bayer) сообщила об успешном прохождении OASIS 1 и OASIS 2. Применение элинзанетанта привело к достижению всех первичных конечных точек, обеспечив статистически значимое по отношению к плацебо снижение частоты и тяжести умеренно-тяжелых приливов после 4 и 12 недель лечения ВМС.
Элинзанетант также справился с выходом ко вторичным конечным точкам, установленным уменьшением частоты умеренно-тяжелых приливов после 1 и 26 недель терапии, снижением общего балла по шкале нарушения сна короткой формы 8b (PROMIS SD SF 8b) на 12-й неделе, снижением общего балла по опроснику оценки качества жизни в период менопаузы (MENQOL) на 12-й неделе, снижением общего балла по шкале Бека для оценки депрессии (BDI-II) на 12-й и 26-й неделе.
Ранее элинзанетант благополучно прошел клинические испытания RELENT-1 (NCT02865538) фазы Ib/IIa и SWITCH-1 (NCT03596762) фазы IIb — рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые.
В RELENT-1 после 2 недель назначения элинзанетанта его ежедневные дозы в 50, 100, 150 или 300 мг снизили частоту умеренно-тяжелых приливов на 24%, 59%, 84% и 66% — против снижения на 37% в группе плацебо (p=0,048, p=0,155, p<0,001 и p=0,022). Уменьшение числа пробуждений ввиду ночной потливости составило 20%, 55%, 81% и 63% — против уменьшения на 32% (p=0,059, p=0,135, p<0,001 и p=0,031).
Сонливость в легкой форме — наиболее распространенное нежелательное явление (НЯ), зарегистрированное в группах элинзанетанта. Она была эпизодической, со временем полностью исчезала.
В SWITCH-1 после 2 и 4 недель применения элинзанетанта в ежедневной дозе 120 мг продемонстрировано статистически и клинически значимое снижение числа умеренно-тяжелых ВМС по отношению к плацебо (p<0,001 и p=0,01). Остальные дозы препарата (40, 80 и 160 мг) показали себя хуже. 120-мг доза элинзанетанта привела к статистически значимому расхождению с плацебо в том, что касается уменьшения числа ночных пробуждений из-за ВМС, — после 1, 2, 4 и 8 недель лечения (p=0,049, p=0,03, p=0,006 и p=0,006), но не после 12 недель. Остальные дозы себя должным образом не проявили.
Профиль безопасности элинзанетанта в целом претензий не вызывал.
Экспертные комментарии
Элинзанетанту (elinzanetant) придется напрямую соперничать с фезолинетантом (fezolinetant), который в мае 2023 года запустила «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), позиционирующая его первым негормональным лекарственным препаратом против приливов в менопаузе.
Необходимо дождаться раскрытия полных результатов клинической проверки фазы III элинзанетанта, чтобы сделать окончательные выводы о его конкурентоспособности.
Если итоговые эффективность и профиль безопасности элинзанетанта окажутся не хуже таковых у препарата «Веоза» (Veozah / Veoza, фезолинетант), «Байер» (Bayer), кажется, следует сделать упор на снижение конечной стоимости своего препарата.
Согласно систематическому анализу и сетевому метаобзору, эффективность снижения частоты умеренно-тяжелых менопаузальных вазомоторных симптомов (ВМС) путем блокады нейрокининовых рецепторов в лице фезолинетанта не уступает таковой в случае стандартной гормональной терапии. Напротив, фезолинетант существенно превзошел негормональные фармакологические подходы, такие как пароксетин (paroxetine), десвенлафаксин (desvenlafaxine), габапентин (gabapentin). Что касается уменьшения тяжести ВМС при климаксе, не всё так однозначно: фезолинетант уступил тиболону (tibolone) и не смог значительно опередить высокие дозы десвенлафаксина и габапентина.
