Элинзанетант: против приливов при менопаузе

ПРЯМАЯ РЕЧЬ

«Менопаузальные симптомы, такие как приливы и нарушения сна, бывают решительно удручающими, серьезно влияющими на здоровье и качество жизни. Однако многие женщины по сути молча справляются с ними, оставаясь без какого-либо должного лечения по причине индивидуальных факторов риска, медицинских противопоказаний или личных предпочтений. Элинзанетант призван исправить ситуацию».

ДжоЭнн Пинкертон (JoAnn Pinkerton), ведущий автор исследований, директор Центра здоровья в зрелом возрасте при Виргинском университете (UVA, Шарлотсвилл, шт. Вирджиния, США), почетный исполнительный директор и бывший президент Общества по исследованию менопаузы (Кливленд, шт. Огайо, США).

«Высокая переносимость элинзанетанта однозначно положительно скажется на его внедрении в клиническую практику для помощи всем женщинам, страдающим от умеренно-тяжелых вазомоторных симптомов».

Джеймс Саймон (James Simon), соавтор исследований, медицинский директор и основатель женской консультации IntimMedicine Specialists (Вашингтон, США).

«Несмотря на то что половина населения Земли переживает менопаузу, очень многие женщины остаются без какого-либо лечения из-за недостаточной информированности, образования и ограниченной доступных терапевтических вариантов. Элинзанетант закроет этот пробел».

Кристин Рот (Christine Roth), исполнительный вице-президент и руководитель глобальной продуктовой стратегии и коммерциализации фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).

«Элинзанетант обладает сильным потенциалом негормонального средства симптоматического лечения во время менопаузы и неоднократно подтвердил собственную безопасность».

Кристиан Роммель (Christian Rommel), исполнительный вице-президент и руководитель глобальных исследований и разработок фармацевтического подразделения «Байер» (Bayer).

 

СУТЬ ВОПРОСА

Вазомоторные симптомы (ВМС), такие как приливы и ночная потливость, и нарушения сна — одни из наиболее частых и беспокоящих проявлений, связанных с менопаузой (климаксом) [1] [2] [3] [4]. С ВМС сталкиваются до 80% женщин в период менопаузы, продолжающейся в среднем от 7 до 10 лет после последней менструации [5] [6] [7], причем треть женщин отмечают очень частые или тяжелые симптомы [8] [9]. Приблизительно 40–60% женщин испытывают нарушения сна при климаксе.

Гормональная терапия — наиболее эффективный метод лечения ВМС [10]. Однако многим женщинам она противопоказана или они предпочитают не обращаться к ней из-за личных предпочтений [11] [12] [13]. Поэтому существует неудовлетворенная потребность в безопасных и эффективных негормональных средствах против ВМС, проявляющихся в период менопаузы.

 

КАК ЭТО РАБОТАЕТ

Накоплен достаточный объем данных, подтверждающих функциональную роль гипоталамических, чувствительных к эстрогенам нейронов кисспептина (KISS1), нейрокинина B (NKB) и динорфина (KNDy) в процессах терморегуляции и этиологии вазомоторных симптомов (ВМС) [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9].

У постменопаузальных женщин эти нейроны гипертрофированы и характеризуются повышенным уровнем экспрессии генов KISS1, NKB и KNDy.

Нейроны KNDy экспрессируют вещество P (SP) и NKB — соответственно эндогенные лиганды рецепторов нейрокинина 1 (NK₁R) и нейрокинина 3 (NK3R), которые вовлечены в модуляцию ВМС [1] [9] [10] [11] [12]. Кроме того, SP и NK₁R модулируют эффекты сна, связанные с менопаузой, и способствуют периферической вазодилатации [13] [14] [15] [16].

Так, клиническая проверка антагонистов NK₃R предоставила надежные доказательства, что блокада последних быстро снижает число и тяжесть приливов [17] [18] [19] [20].

NK₁R и SP вносят определенный вклад в контроль над вазомоторными симптомами. Иммунореактивность SP часто сгруппирована с KISS1 и NKB в инфундибулярной области гипоталамуса [9] [10]. На периферии десенсибилизация NK₁R ослабляет расширение кожных кровеносных сосудов [20], а инфузия SP вызывает вазодилатацию и гиперемию лица и шеи, характерные для постменопаузальных приливов [19].

Другими словами, воздействие на сигнализацию NK₁R/SP и NK₃R/NKB — негормональный способ лечения непосредственно причин ВМС и нарушений сна, ассоциированных с климактерическим периодом.

Элинзанетант (elinzanetant, BAY 3427080, GSK1144814, NT-814) — пероральный низкомолекулярный селективный антагонист NK₁R и NK₃R, доведенный до ума «Байер» (Bayer).

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

Опорная клиническая программа OASIS элинзанетанта, назначаемого ежедневно по 120 мг, реализована четырьмя исследованиями фазы III (рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, многоцентровыми, международными). Испытания OASIS 1 (NCT05042362), OASIS 2 (NCT05099159) и OASIS 3 (NCT05030584) проверили элинзанетант среди женщин с умеренно-тяжелыми вазомоторными симптомами (ВМС), связанными с менопаузой. Исследование OASIS 4 (NCT05587296) изучает элинзанетант при умеренно-тяжелых ВМС, вызванных эндокринной терапией в ходе лечения или профилактики рака молочной железы.

Элинзанетант успешно прошел OASIS 1 и OASIS 2, достигнув всех первичных конечных точек и обеспечив статистически значимое по отношению к плацебо снижение частоты и тяжести умеренно-тяжелых ВМС после 4 и 12 недель лечения [1] [2]:

• частота ВМС в сутки после 4 недель терапии снизилась на 56% и 58% в группах элинзанетанта соответственно в исследованиях OASIS 1 и OASIS 2 — против ее снижения на 31% и 36% в группах плацебо;

• частота ВМС в сутки после 12 недель лечения снизилась на 65% и 67% — против ее снижения на 42% и 46%.

После 4 недель назначения элинзанетанта как минимум 50-процентное снижение частоты ВМС отмечено для 63% и 62% пациентов в OASIS 1 и OASIS 2 — против 29% и 32% в контрольных группах. После 12 недель: для 71% и 75% — против 42% и 48%.

Согласно шкале тяжести ВМС (от 0 до 3 баллов), тяжесть ВМС снизилась на 0,3 и 0,2 пункта после 4 недель лечения в OASIS 1 и OASIS 2 и на 0,4 и 0,3 пункта после 12 недель.

Элинзанетант также справился с выходом ко вторичным конечным точкам, которые были заявлены уменьшением частоты умеренно-тяжелых ВМС после 1-й и 26-й недель терапии, снижением общего балла по шкале нарушения сна короткой формы 8b (PROMIS SD SF 8b) на 12-й неделе, снижением общего балла по опроснику оценки качества жизни в период менопаузы (MENQOL) на 12-й неделе, снижением общего балла по шкале Бека для оценки депрессии (BDI-II) на 12-й и 26-й неделе.

К примеру, после 26-недельного применения элинзанетанта частота ВМС снизилась не менее чем наполовину у 82% испытуемых.

Элинзанетант характеризовался приемлемой переносимостью, случаев печеночной токсичности не зарегистрировано. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений: головная боль (у 7% и 9% пациентов), усталость (7% и 6%), артралгия (5% и 3%).

 

РАНЕЕ

До этого элинзанетант благополучно прошел клинические испытания RELENT-1 (NCT02865538) фазы Ib/IIa и SWITCH-1 (NCT03596762) фазы IIb — рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые.

В RELENT-1 после 2 недель назначения элинзанетанта его ежедневные дозы в 50, 100, 150 или 300 мг снизили частоту умеренно-тяжелых ВМС на 24%, 59%, 84% и 66% — против снижения на 37% в группе плацебо (p=0,048, p=0,155, p<0,001 и p=0,022). Уменьшение числа пробуждений ввиду ночной потливости составило 20%, 55%, 81% и 63% — против уменьшения на 32% (p=0,059, p=0,135, p<0,001 и p=0,031) [1].

Сонливость в легкой форме — наиболее распространенное нежелательное явление, зарегистрированное в группах элинзанетанта. Она была эпизодической, со временем полностью исчезала.

В SWITCH-1 после 2 и 4 недель применения элинзанетанта в ежедневной дозе 120 мг продемонстрировано статистически и клинически значимое снижение числа умеренно-тяжелых ВМС по отношению к плацебо (p<0,001 и p=0,01). Остальные дозы препарата (40, 80 и 160 мг) показали себя хуже. 120-мг доза элинзанетанта привела к статистически значимому расхождению с плацебо в том, что касается уменьшения числа ночных пробуждений из-за ВМС, — после 1, 2, 4 и 8 недель лечения (p=0,049, p=0,03, p=0,006 и p=0,006), но не после 12 недель. Остальные дозы себя должным образом не проявили [2].

Профиль безопасности элинзанетанта в целом претензий не вызывал.

 

ЧТО ДАЛЬШЕ

Помимо продолжающегося клинического исследования OASIS 4 (NCT05587296) фазы III, организовано дополнительное NIRVANA (NCT06112756) фазы II, в котором изучается эффективность элинзанетанта в отношении связанных с менопаузой нарушений сна, определяемых полисомнографией.

 

ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

Результаты клинических испытаний OASIS 1 (NCT05042362) и OASIS 2 (NCT05099159) получились согласованными с данными, собранными в предшествовавших RELENT-1 (NCT02865538) и SWITCH-1 (NCT03596762), тем самым демонстрируя воспроизводимость и растущее доверие к терапевтической состоятельности антагонизма NK₁R и NK₃R в задаче облегчения вазомоторных симптомов (ВМС), связанных с менопаузой.

Элинзанетанту (elinzanetant), пероральному селективному антагониста NK₁R и NK₃R, если он будет одобрен, придется напрямую соперничать с фезолинетантом (fezolinetant), который «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) запустила в мае 2023 года в США и декабре в Европе под брендами «Веоза» (Veozah) и «Веоза» (Veoza). Фезолинетант, пероральный селективный антагонист NK₃R, стал первым негормональным лекарственным препаратом против ВМС в менопаузе.

Если сравнивать эффективность элинзанетанта и фезолинетанта в задаче снижения частоты умеренно-тяжелых ВМС, получается, что первый сильнее второго. Так, после 4 недель назначения элинзанетанта и фезолинетанта число таковых в сутки снизилось в среднем на 8,0 и 5,9, а после 12 недель — на 9,4 и 7,0 [1] [2] [3].

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) установило, что уменьшение числа умеренно-тяжелых ВМС хотя бы на два в день по сравнению с плацебо является клинически значимым на групповом уровне [4] [5], притом что снижение их частоты не менее чем на 50% позиционируется значимым улучшением на индивидуальном уровне [6].

Элинзанетант и фезолинетант с этим справились, и сделали это быстро, что важно по причине негативного влияния ВМС на общее состояние здоровья, повседневную деятельность, сон, качество жизни и производительность труда людей в менопаузе [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14].

Ночные ВМС оказывают негативное воздействие на продолжительность и качество сна, однако нарушения сна в период менопаузы могут возникать независимо от ВМС [15]. Лица, страдающие климактерическими нарушениями сна, часто используют снотворные, такие как бензодиазепины [16], притом что их использование связано с повышенным риском падений, формированием зависимости или чрезмерным приемом [17] [18]. Гормональная терапия продемонстрировала неоднозначность результатов в отношении решения проблем со сном в менопаузе [19] [20] [21].

Зато элинзанетанту и фезолинетанту удалось нормализовать сон, причем первый, опять же, сделал это лучше, почти вдвое сильнее снизив общий балл PROMIS SD SF 8b, отражающий степень нарушения сна. Связано это, скорее всего, с дополнительным антагонизмом NK₁R, который модулирует сон [22].

Любопытное наблюдение: исследователи выявили ассоциацию между сигнализацией нейронов динорфина (KNDy) и увеличением накопления висцерального жира, связанного с потерей эстрогена [23]. То есть антагонизм нейрокининовых рецепторов может оказывать благоприятное действие не только на ВМС и сон, но и некоторым образом решать проблему ожирения, являющуюся ключевым фактором повышенного сердечно-сосудистого риска по причине менопаузы.

В ходе клинической проверки элинзанетанта особое внимание уделялось гепатотоксичности, поскольку ранее высказывались опасения по поводу повышения уровня печеночных трансаминаз при применении антагонистов рецепторов NK₃R [2] [3] [24]. Случаев печеночной токсичности не выявлено. А вот при клиническом изучении фезолинетанта с явным ростом АЛТ и/или АСТ столкнулись 2,3% женщин.

Согласно систематическому обзору и сетевому метаанализу, эффективность снижения частоты умеренно-тяжелых менопаузальных ВМС путем блокады нейрокининовых рецепторов в лице фезолинетанта не уступает таковой в случае стандартной гормональной терапии. Напротив, фезолинетант существенно превзошел негормональные фармакологические подходы, такие как пароксетин (paroxetine), десвенлафаксин (desvenlafaxine), габапентин (gabapentin). Что касается уменьшения тяжести ВМС при климаксе, не всё так однозначно: фезолинетант уступил тиболону (tibolone) и не смог значительно опередить высокие дозы десвенлафаксина и габапентина [24].

 

БИЗНЕС

Элинзанетант разработан британской «Канди терапьютикс» (Kandy Therapeutics), которая в конце сентября 2017 году отпочковалась от британской «Нерри терапьютикс» (Nerre Therapeutics), запущенной в ноябре 2012 года после приобретения у «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) портфеля антагонистов нейрокининовых рецепторов [1] [2]. В начале сентября 2020 года «Байер» купила «Канди»: немецкий фармацевтический гигант выдал авансовых $425 млн с обещанием последующих выплат до $450 млн по мере развития проекта, плюс роялти от реализации готового препарата [3].

В США полная стоимость месячного курса лечения препаратом «Веоза» (Veozah, фезолинетантом), прямого конкурента элинзанетанта, для незастрахованных пациентов составляет $590. С учетом улучшенных эффективности и безопасности элинзанетанта «Байер» вряд ли придется играть на ценовой доступности.