Баксдростат: новое лечение резистентной гипертонии

Главное

Экспериментальный препарат баксдростат (baxdrostat) успешно справился со среднестадийными клиническими испытаниями лечения резистентной или неконтролируемой гипертонии, артериальное давление при которой не удается удерживать в норме, даже придерживаясь соответствующей фармакотерапии.

Баксдростат, разрабатываемый «Синкор фарма» (CinCor Pharma), обеспечил снижение систолического и диастолического артериального давления на абсолютных 20,3 и 14,3 мм рт. ст. у пациентов, принимающих три-четыре гипотензивных лекарственных средства различных классов, которым они не особо помогают.

У пациентов, которые принимают один-два гипотензивных препарата, баксдростат снизил систолическое артериальное давление на абсолютных 26,8 мм рт. ст.

Столь высокоэффективный контроль над артериальным давлением открывает решительно новый этап в стратегии лечения резистентной гипертонии, не поддающейся адекватному контролю существующими кардиологическими лекарствами.

Если дальнейшая клиническая проверка окажется удачной, баксдростат займет позицию чрезвычайно востребованного лекарственного средства, весьма актуального в условиях многолетнего отсутствия каких-либо новых прорывных препаратов для лечения гипертонии.

В начале января 2023 года «АстраЗенека» (AstraZeneca), воодушевленная успехами баксдростата, решилась на покупку «Синкор». В конце февраля сделка была закрыта: всего придется заплатить приблизительно 1,8 млрд долларов. Но нет никаких сомнений: затраты будут возмещены с лихвой, ведь гипертония — общепланетарное бремя, которым страдает каждый пятый житель Земли.

BrigHTN

Клиническое исследование BrigHTN (NCT04519658) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=248) с резистентной гипертонией, придерживающихся стабильного режима приема не менее чем трех гипотензивных препаратов (в том числе диуретика) и с артериальным давлением выше 130/80 мм рт. ст.

Основные характеристики пациентов: средний возраст 62 года, мужчин 56%, средний индекс массы тела (ИМТ) 32,6 кг/м², среднее систолическое артериальное давление 148 мм рт. ст.

Участникам ежедневно назначали плацебо или баксдростат в трех различных дозах (0,5; 1,0 или 2,0 мг) — на протяжении 12 недель и на фоне существующего режима лечения.

Конечные точки эффективности лечения резистентной гипертензии были установлены изменением систолического и диастолического артериального давления.

Применение баксдростата обеспечило снижение систолического артериального давления на среднеквадратичных средних (LSM; здесь и далее) 20,3; 17,5 и 12,1 мм рт. ст. — соответственно в подгруппах 2,0-; 1,0- и 0,5-мг препарата. В группе плацебо снижение составило 9,4 мм рт. ст. (p=0,311; p=0,003; p<0,0001)

Баксдростат снизил диастолическое артериальное давление на 14,3; 11,8 и 8,6 мм рт. ст. — против снижения на 9,2 мм рт. ст. в контрольной группе (p=0,754; p=0,130; p=0,004). 

Таким образом, назначение баксдростата в дозе 2,0 мг привело к снижению систолического и диастолического артериального давления на 11,0 и 5,2 мм рт. ст. относительно плацебо. При этом 46% пациентов вышли к целевому уровню систолического артериального давления менее чем 130 мм рт. ст.

Баксдростат характеризовался приемлемой переносимостью. Частота побочных реакций носила дозозависимый характер: если в подгруппах 1,0- и 2,0-мг препарата с нежелательными явлениями столкнулись 52% и 48% испытуемых, то в 0,5-мг подгруппе — 35%. Нежелательные явления в большинстве случаев (62%) носили легкую степень тяжести, и 89% таковых не были связаны с назначением баксдростата или плацебо. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений: инфекции мочевыводящих путей, гиперкалиемия, головная боль, усталось. Случаев адренокортикальной недостаточности не зафиксировано.

HALO

Клиническое исследование HALO (NCT05137002) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=227) с неконтролируемой гипертонией, артериальное давление при которой не удается адекватно снизить одним-двумя гипотензивными препаратами.

Основные характеристики пациентов: средний возраст 60 лет, мужчин 53%, средний индекс массы тела (ИМТ) 32,2 кг/м², среднее систолическое артериальное давление 147 мм рт. ст.

Испытуемые ежедневно получали плацебо или баксдростат в трех различных дозах (0,5; 1,0 или 2,0 мг) — на протяжении 8 недель и на фоне существующего режима лечения.

Баксдростат не смог выйти к первичной конечной точке, установленной статистически значимым расхождением с группой плацебо по части снижения систолического артериального давления. Оно снизилось на 17,0; 16,1 и 20,0 мм рт. ст. — против изменения на −0,8; +0,1 и −3,8 мм рт. ст. в подгруппах плацебо (p=0,720; p=0,963; p=0,100).

Однако при исключении из анализа данных латиноамериканских пациентов у баксдростата всё получилось. Систолическое артериальное давление снизилось на 16,2; 18,0 и 26,8 мм рт. ст. — против снижения на 2,0; 3,8 и 12,6 мм рт. ст. в подгруппах плацебо (p=0,583; p=0,252; p=0,001).

Таким образом, ежедневный прием 2 мг баксдростата обеспечил снижение систолического артериального давления на абсолютных 26,8 мм рт. ст. и на относительных 12,6 мм рт. ст.

Согласно фармакокинетическим показателям, латиноамериканские испытуемые характеризовались недостаточной приверженностью лечения, что исказило терапевтическую эффективность баксдростата. Кроме того, в этой популяции пациентов рениновый ответ существенно отличался от такового у нелатиноамериканцев (читай, белых и черных). Опять же, согласно «Синкор», среди гипертоников в США на долю пациентов нелатиноамериканского происхождения приходится 81–89%.

С учетом вышесказанного баксдростат успешно прошел клиническую проверку.

Баксдростат характеризовался приемлемой переносимостью. Серьезных нежелательных явлений не засвидетельствовано, никто из пациентов не прекратил лечения по причине побочных реакций. Зафиксировано три случая умеренной гиперкалиемии.

Баксдростат: механизм действия

Баксдростат (baxdrostat, CIN-107, RO6836191) представляет собой пероральный низкомолекулярный ингибитор альдостеронсинтазы — фермента, отвечающего за синтез альдостерона и кодируемого геном CYP11B2. [1] [2]

Баксдростат характеризуется высокой селективностью к альдостеронсинтазе и обладает низким сродством к стероидной 11β-гидроксилазе («кортизолсинтазе») — ферменту, который отвечает за синтез кортизола и который кодируется геном CYP11B1. Соответствующий коэффициент селективности баксдростата составляет 100:1. Подобная избирательность примечательна: при разработке молекулы было учтено, что она не должна влиять на синтез кортизола, хотя альдостеронсинтаза и 11ß-гидроксилаза гомологичны на 93%.

Оригинатором баксдростата является «Рош» (Roche), которая в середине мая 2019 года лицензировала молекулу «Синкор».

Подавление ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) — ведущая терапевтическая стратегия лечения хронических заболеваний сердца и почек. Существующие препараты первой линии для лечения гипертонии включают диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и/или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). [3]

Несмотря на должное лечение, у некоторых пациентов с гипертонией уровень альдостерона в плазме повышается, что приводит к потере терапевтической эффективности, вынуждая добавлять антагонист минералокортикоидных рецепторов — спиронолактон или эплеренон. [4]

Хронически повышенный уровень альдостерона отражается гипокалиемией, реабсорбцией натрия и задержкой жидкости, что сказывается ростом артериального давления.

Независимо от артериального давления повышенный уровень альдостерона приводит к воспалению, повреждению органов-мишеней, фиброзу, сердечно-сосудистым событиям (гипертрофии желудочков) и неблагоприятным почечным событиям (повышенному выделению альбумина с мочой, прогрессированию почечной недостаточности). [5]

Связь между высоким уровнем альдостерона в плазме и снижением долгосрочной выживаемости была продемонстрирована у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, острым инфарктом миокарда, ишемической болезнью сердца. [6] [7] [8] [9] [10] [11]

Таким образом, ингибирование альдостеронсинтазы — фермента, ограничивающего скорость синтеза альдостерона, — перспективный терапевтический подход для контроля артериального давления и сдерживания повреждения органов-мишеней [12].

Баксдростат: что дальше

В первой половине 2023 года «Синкор» запустит два клинических исследования фазы III, предназначенных для окончательного подтверждения эффективности и безопасности баксдростата в лечении соответственно резистентной и неконтролируемой гипертонии.

Продолжается 26-недельное клиническое исследование FigHtn-CKD (NCT05432167) фазы II, изучающее баксдростат в лечении пациентов с неконтролируемой гипертонией и хронической болезнью почек. Результаты ожидаются во второй половине 2023 года.

Идет 12-недельное клиническое исследование Spark-PA (NCT04605549) фазы II, которое тестирует баксдростат для снижения артериального давления у пациентов с первичным альдостеронизмом. Итоги будут подведены во второй половине 2023 года.

Экспертные комментарии

Два клинических испытания фазы II уверенно подтвердили высокую терапевтическую эффективность баксдростата в задаче лечения резистентной и неконтролируемой гипертензии. Снижение артериального давления было связано со снижением уровня альдостерона в плазме и компенсаторным повышением активности ренина в плазме, притом что снижения уровня кортизола не отмечалось. В целом баксдростат характеризовался приемлемым профилем безопасности, ни один из пациентов не прекратил исследования из-за гиперкалиемии.

• Следует понимать, что снижение систолического артериального давления даже на казалось бы незначительных 5 мм рт. ст. приводит к уменьшению относительного риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) на 10%. Риски инсульта, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний снижаются на 13%, 13%, 8% и 5%. [1]

• Баксдростат снизил систолическое артериальное давление на абсолютных 20,3/26,8 мм рт. ст. и относительно плацебо на 11,0/12,6 мм рт. ст.

Распространено мнение, что большое число случаев резистентной гипертонии будто бы связано с недостаточной комплаентностью (соблюдением режима лечения). Однако появляется всё больше доказательств несостоятельности данного мнения: считается, что у комплаентных пациентов резистентная гипертония является особым подтипом гипертонии, которая плохо отвечает на стандартные лекарственные препараты в силу своего патогенеза. [2] [3]

Так, результаты клинического испытания PATHWAY-2 (NCT02369081) в сочетании с выводами, сделанными на основе трех механистических субиспытаний, подтверждают гипотезу, что резистентная гипертензия связана с автономной выработкой альдостерона. Это вполне объясняет тот факт, что спиронолактон, антагонист минералокортикоидных рецепторов, предоставляет более высокую эффективность в задаче снижения артериального давления по сравнению с рядом других гипотензивных лекарств. [4] [5]

Спиронолактон с точки зрения безопасности нельзя назвать удачным. Осуществляемая им внетаргетная блокада многочисленных рецепторов стероидных гормонов приводит к нежелательным явлениям, таким как гинекомастия у мужчин и нарушения менструального цикла и постменопаузальные кровотечения у женщин. Кроме того, риск развития гиперкалиемии при использовании спиронолактона отражается снижением его применения. [6]

Альтернативная стратегия блокады минералокортикоидных рецепторов реализуется путем снижения уровня альдостерона посредством ингибирования альдостеронсинтазы. Однако разработка такого препарата затруднена 93-процентным сходством между транскриптами генов CYP11B2 и CYP11B1, кодирующих альдостеронсинтазу и 11β-гидроксилазу.

Осилодростат (osilodrostat, LCI-699) — первый ингибитор альдостеронсинтазы, поступивший в клиническую разработку лечения гипертонии, приводил к внетаргетному ингибированию синтеза кортизола. В конечном итоге стоящие за осилодростатом «Новартис» (Novartis) и итальянская «Рекордати» (Recordati) перенацелили его для лечения болезни Иценко — Кушинга — тяжелого нейроэндокринного заболевания, характеризующегося повышенной секрецией адренокортикотропного гормона, стимулирующего синтез кортизола. [7]

Соответствующий препарат «Истуриса» (Isturisa, осилодростат) получил регуляторные одобрения Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в январе и марте 2020 года.

Благодаря селективному механизму действия баксдростат избавлен от рисков развития надпочечниковой недостаточности и потери эффективности снижения артериального давления, которая может возникнуть в результате накопления предшественников стероидов, активирующих минералокортикоидные рецепторы, что наблюдается при использовании ингибиторов альдостеронсинтазы первого поколения. [7] [8]

Легкая гиперкалиемия часто встречается у пациентов, принимающих ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В клиническом испытании баксдростата рецидивирующая гиперкалиемия наблюдалась у совсем немногих пациентов, притом что подобные случаи повышения уровня калия быстро разрешились без изменения дозы препарата или специфических вмешательств помимо обычных диетических рекомендаций.

Тем не менее 8- и 12-недельное изучение баксдростата — слишком короткий срок, для того чтобы сделать окончательные выводы об эффективности и безопасности этого препарата.