«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Изображение: Philipda Kaeawduang/Dreamstime.

Общая информация

  • Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH) — редкое приобретенное клональное расстройство гемопоэтических стволовых клеток, связанное с гемолитической анемией (ввиду неконтролируемой активации комплемента), недостаточностью костного мозга, тромбозами.
  • Типы пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

  • классическая пароксизмальная ночная гемоглобинурия: обычно поражает молодых пациентов, недостаточность костного мозга не наблюдается;
  • пароксизмальная ночная гемоглобинурия в контексте другого первичного заболевания костного мозга, включая апластическую анемию и миелодисплазию: недостаточность костного мозга, как правило, доминирует в клинической картине, у большинства пациентов отмечается экспрессия лишь небольшой популяции клональных клеток с ПНГ-фенотипом или клеток, лишенных белков, заякоренных гликозилфосфатидилинозитолом (GPI);
  • субклиническая пароксизмальная ночная гемоглобинурия: небольшая популяция клональных ПНГ-клеток, без клинических или лабораторных подтверждений гемолиза или тромбоза.
  • Распространенность пароксизмальной ночной гемоглобинурии находится в пределах 0,1–0,2 случая на 100 тыс. человек в год.
  • Причиной пароксизмальной ночной гемоглобинурии является незлокачественная соматическая мутация в X-сцепленном гене фосфатидилинозитолгликана класса A (PIGA) в самообновляемых гемопоэтических стволовых клетках.
  • Мутация гена PIGA приводит к недостаточности биосинтеза якорного GPI и вытекающей из этого недостаточности на гемопоэтических клетках GPI-заякоренных белков, включая CD55 и CD59.
  • Недостаточность CD55 и CD59 на клеточной поверхности вызывает активацию альтернативного пути комплемента, что результирует следующими событиями:
  • хроническим, опосредованным комплементом внутрисосудистым гемолизом;
  • опсозинацией ПГН-эритроцитов, отражающейся внесосудистым гемолизом;
  • активацией тромбоцитов, моноцитов и гранулоцитов.

 

Диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии

  • Следует подозревать наличие пароксизмальной ночной гемоглобинурии при наличии триады из гемолитической анемии, костномозговой недостаточности и тромбозов. 1
  • Среди распространенных симптомов пароксизмальной ночной гемоглобинурии:
  • гемолиз и анемия, включая усталость, желтуху и макрогематурию — особенно по утрам;
  • артериальный или венозный тромбоз, включая либо боль в животе, лихорадочное состояние, ректальное кровотечение (тромбоз брыжеечной вены), либо сильную головную боль, рвоту, судороги (тромбоз венозного синуса головного мозга);
  • дистония гладких мышц, включая боль в животе, спазм пищевода и эректильную дисфункцию.
  • Для диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии рекомендовано использовать проточную цитометрию. 2,3
  • Диагностическая проточная цитометрия обычно обращается к не менее чем двум различным моноклональным антителам против двух различных GPI-заякоренных белков на не менее чем двух различных линий клеток крови. 4
  • Она также может проводиться с использованием флуоресцентно меченного аэролизина (FLAER), который избирательно связывает GPI-якоря с высокой аффинностью. 4,5
  • Показания к проведению проточной цитометрии включают: 2,4,5
  • необъяснимый Кумбс-негативный гемолиз;
  • необъяснимую гемоглобинурию;
  • тромбоз у некоторых пациентов;
  • цитопению у пациентов, у которых дифференциальный диагноз включает апластическую или гипопластическую анемию.
  • Среди других анализов, применяемых при обследовании пациентов с подозрением на пароксизмальную ночную гемоглобинурию:
  • полный анализ крови; 3
  • гемолитические показатели, включая количество ретикулоцитов, лактатдегидрогеназы, билирубина и гаптоглобина; 1,3,4,6
  • оценка запасов железа; 3
  • тестирование на мутации. 7
  • У пациентов с подозрением на апластическую анемию или миелодисплазию уместно выполнить аспирацию костного мозга и биопсию с цитогенетикой, чтобы провести дифференцировку с другими более распространенными причинами недостаточности костного мозга. 7

 

Этиология и патогенез пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Причины пароксизмальной ночной гемоглобинурии

  • Причиной пароксизмальной ночной гемоглобинурии является незлокачественная соматическая мутация в X-сцепленном гене фосфатидилинозитолгликана класса A (PIGA) в самообновляемых гемопоэтических стволовых клетках, склонных к клональному доминированию. 4,6
  • Обычно речь идет о мутациях со сдвигом рамки считывания (frameshift), но встречаются миссенс-мутации, при которых продукт гена сохраняет остаточную активность. 6
  • При миелодисплазии могут возникать клинически нерелевантные PIGA-мутации в более дифференцированных колониеобразующих клетках. 6

Патогенез пароксизмальной ночной гемоглобинурии

  • Патогенез пароксизмальной ночной гемоглобинурии определен экспансией гемопоэтических стволовых клеток, несущих мутацию в гене PIGA, кодирующем белок, необходимый для первого этапа биосинтеза якорного гликозилфосфатидилинозитола (GPI). 6
  • Якорный GPI — гликолипидный мотив, который связывает свыше 150 белков с плазматической мембраной на гемопоэтических клетках. Среди таких белков: 4,6
  • CD55 (фактор ускорения распада [DAF]), ускоряющий разрушение мембраносвязанной C3-конвертазы и уменьшающий расщепление C3;
  • CD59 (ингибитор мембраноатакующего комплекса [MAC-IP], протектин [protectin]), блокирующий агрегацию C9 и сдерживающий образование мембраноатакующего комплекса.
  • Недостаточность CD55 и CD59 на гемопоэтических клетках приводит к активации альтернативного пути комплемента, что отражается следующими эффектами: 6
  • хроническим, опосредованным комплементом внутрисосудистым гемолизом;
  • опсозинацией ПНГ-эритроцитов, приводящей к внесосудистому гемолизу;
  • активацией тромбоцитов, моноцитов и гранулоцитов.
  • CD59 более важен, чем CD55, в предотвращении гемолиза, и поэтому отсутствие CD59 вносит наибольший вклад в клиническую манифестацию пароксизмальной ночной гемоглобинурии. 1
  • Пароксизмы гемолиза связаны с усиленной активацией комплемента при хирургических вмешательствах, инфекциях или воспалении. 6
  • Тесная связь между пароксизмальной ночной гемоглобинурией и апластической анемией объясняется, возможно, преимуществом условного выживания стволовых ПНГ-клеток в условиях аутоиммунной атаки, направленной на костный мозг. 6
  • Механизмы осложнений при пароксизмальной ночной гемоглобинурии:
  • хронический гемолиз приводит к увеличенной концентрации свободного гемоглобина в плазме, который поглощает оксид азота, что вызывает: 4,6
  • активацию и агрегацию тромбоцитов;
  • разрегулированное расслабление гладкомышечных клеток и дистонию гладких мышц;
  • нарушение функции почек из-за снижения кровотока в них;
  • артериальную гипертензию;
  • легочную гипертензию.
  • среди причин тромбозов: 1,6
  • опосредованное комплементом образование прокоагулянтных микрочастиц;
  • поглощение оксида азота свободным гемоглобином способствует активации и агрегации тромбоцитов;
  • опосредованная комплементом активация тромбоцитов;
  • опосредованная комплементом активация прокоагулянтных и провоспалительных сигнальных путей;
  • дефектный фибринолиз из-за отсутствия рецептора активатора плазминогена урокиназного типа (uPAR).
  • среди причин почечной недостаточности: 4
  • истощение оксида азота;
  • хронический гемосидероз;
  • микрососудистый тромбоз.

 

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

  • Первоочередное лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии у симптоматичных пациентов предполагает назначение экулизумаба (eculizumab). Торговое название — «Солирис» (Soliris). Производитель — «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals).
  • Механизм действия рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела экулизумаб, специфически связывающегося с белком комплемента C5 и тем самым ингибирующего его расщепление до C5a и C5b и предотвращающего образование терминального комплекса комплемента C5b-9 в нейромышечных соединениях:
  • компенсация недостаточности CD59 путем ингибирования образования мембраноатакующего комплекса, что отражается сниженным внутрисосудистым гемолизом; 6
  • отсутствие компенсации недостаточности CD55, что результирует продолжающимся внесосудистым гемолизом ввиду C3d-отложений на эритроцитах; 6
  • блокада внутрисосудистого гемолиза связана с ростом числа эритроцитов с ПНГ-фенотипом, что выливается в рост событий внесосудистого гемолиза. 4
  • Всех пациентов следует вакцинировать против Neisseria meningitidis ввиду повышенного риска нейссериальных инфекций жизнеугрожающей тяжести. Вакцинацию необходимо проводить хотя бы за две недели до назначения экулизумаба, а затем ревакцинироваться каждые 3–5 лет. 4,6
  • Мониторинг пациентов, получающих экулизумаб, включает полный анализ крови, анализ на число ретикулоцитов, определение уровня лактатдегидрогеназы, выявление биохимического профиля, проточную цитометрию ПНГ, а также прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) при подозрении на персистирующий гемолиз.
  • Единственным подходом, потенциально излечивающим пароксизмальную ночную гемоглобинурию, является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT). Однако эта радикальная процедура сопряжена с высокими рисками осложнений и летальности. Ее следует рассматривать при недоступности экулизумаба (обычно ввиду его высокой стоимости) либо в следующих случаях: 4,6
  • отсутствие ответа на назначение экулизумаба: например, при мутациях C5 или масштабной недостаточности костного мозга;
  • жизнеугрожающая цитопения, инвалидизирующий гемолиз, неконтролируемый экулизумабом тромбоз.
  • При гемолитическом кризе уместен только короткий курс кортикостероидов — длительное их применение не рекомендовано ввиду токсичности.
  • При хроническом гемолизе может применяться синтетический андроген даназол (danazol).
  • При сохранении анемии, несмотря на назначение экулизумаба и при низком уровне эритропоэтина, может назначаться рекомбинантный человеческий эритропоэтин (erythropoietin). При его применении отмечены случаи усиления гемолитических симптомов.
  • Если пароксизмальная ночная гемоглобинурия связана с недостаточностью костного мозга, рекомендованы иммуносупрессивные препараты: например, антитимоцитарный глобулин или циклоспорин A.
  • Поддерживающая терапия пароксизмальной ночной гемоглобинурии должна включать переливание эритроцитов по необходимости, фолатные добавки, добавки железа в случае его недостатка в организме.

 

Осложнения и прогноз при пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Осложнения пароксизмальной ночной гемоглобинурии

  • Тромбоэмболия — самая частая причина смертности у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией: на ее долю приходится 40–67% случаев летальных исходов, причина которых неизвестна. 8
  • С не менее чем одним случаем тромбоэмболии сталкивается 29–44% пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией. 8
  • Пациенты с повышенным гемолизом подвержены высокому риску тромбоза. 8
  • Среди прочих факторов риска тромбоза: 9
  • беременность;
  • пероральные контрацептивы;
  • наличие волчаночного антикоагулянта (LA);
  • количество клональных клеток с ПНГ-фенотипом.
  • Тромбоэмболическое событие может произойти у пациентов с небольшим числом клональных клеток с ПНГ-фенотипом (даже ниже 10%). 8
  • Локализация тромбоза: 8
  • множественные участки тромбоза отмечаются в более чем 20% случаев;
  • венозные тромбы встречаются чаще, чем артериальные;
  • синдром Бадда — Киари (обструкция печеночного венозного оттока с локализацией на любом уровне от мелких печеночных вен внутри печени до нижней полой вены и правого предсердия) наблюдается у 7,5–25% пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Поэтому рекомендовано проводить скрининг на ПНГ при спонтанном проявлении этого синдрома.
  • Висцеральный тромбоз предшествует постановке диагноза пароксизмальной ночной гемоглобинурии у приблизительно 19% пациентов. 8
  • Прогностические аспекты: 8
  • тромбоэмболические события являются предиктором неблагоприятного прогноза;
  • субклинический тромбоз может привести к хроническому повреждению органов;
  • нормальный уровень сывороточной лактатдегидрогеназы не исключает пароксизмальную ночную гемоглобинурию.

Прогноз при пароксизмальной ночной гемоглобинурии

  • Прогноз для пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией существенно улучшился с появлением экулизумаба.
  • Продемонстрирована 98-процентная трехлетняя выживаемость среди пациентов (n=195), получавших экулизумаб. 10
  • Небольшое число клональных клеток с ПНГ-фенотипом при апластической анемии связано с улучшенным ответом на иммуносупрессивную терапию. 2
  • У приблизительно 5% пациентов с классической пароксизмальной ночной гемоглобинурией развивается миелодиспластический синдром (MDS), а у 2,5% — острый миелоидный лейкоз (AML). 4
  • В ходе ретроспективного обзора пациентов (n=460) с диагнозом пароксизмальной ночной гемоглобинурии, поставленным в период 1950–2005 гг., наблюдаемых в течение медианных 6,8 года, выяснились следующие прогностические показатели: 11
  • медиана выживаемости — 22 года;
  • показано зависимое от времени улучшение выживаемости:
  • в случае классической пароксизмальной ночной гемоглобинурии:
  • постановка диагноза до 1986 года (p=0,01) и увеличение возраста (p<0,001) связаны с худшей выживаемостью;
  • прогрессирование бицитопении или панцитопении связано с худшими исходами (p<0,001).
  • в случае пароксизмальной ночной гемоглобинурии с апластической анемией:
  • злокачественные новообразования связаны с худшими исходами (p<0,001).
  • прогрессирование тромбоза связано с худшей выживаемостью, справедливой для двух вышеуказанных типов заболевания (p<0,001).
  • Классическая пароксизмальная ночная гемоглобинурия связана с улучшенной выживаемостью в сравнении с пароксизмальной ночной гемоглобинурией с тяжелой апластической анемией. 12
1.
DeZern A, Brodsky R. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: A Complement-Mediated Hemolytic Anemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(3):479-494. [PMC]
2.
Borowitz MJ, Craig FE, DiGiuseppe JA, et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. C. April 2010:n/a-n/a. doi:10.1002/cyto.b.20525
3.
Parker C. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. B. 2005;106(12):3699-3709. doi:10.1182/blood-2005-04-1717
4.
Devalet B, Mullier F, Chatelain B, Dogné J-M, Chatelain C. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a review. E. 2015;95(3):190-198. doi:10.1111/ejh.12543
5.
Preis M, Lowrey CH. Laboratory tests for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. A. 2014;89(3):339-341. doi:10.1002/ajh.23612
6.
Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. B. 2014;124(18):2804-2811. doi:10.1182/blood-2014-02-522128
7.
Parker C, Omine M, Richards S, et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2005;106(12):3699-3709. [PMC]
8.
Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. B. 2013;121(25):4985-4996. doi:10.1182/blood-2012-09-311381
9.
Young N, Meyers G, Schrezenmeier H, Hillmen P, Hill A. The Management of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Recent Advances in Diagnosis and Treatment and New Hope for Patients. Semin Hematol. 2009;46(1 Suppl 1):S1-S16. [PMC]
10.
Hillmen P, Muus P, Röth A, et al. Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 2013;162(1):62-73. [PMC]
11.
de Latour RP, Mary JY, Salanoubat C, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories. B. 2008;112(8):3099-3106. doi:10.1182/blood-2008-01-133918
12.
Kim JS, Jang JH, Yoon S-S, et al. Distinct subgroups of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) with cytopenia: results from South Korean National PNH Registry. A. 2015;95(1):125-133. doi:10.1007/s00277-015-2511-z

« Назад к справочнику

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ