Главное
«Эмпавели» (Empaveli, пэгцетакоплан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии у взрослых.
«Эмпавели», предложенный «Апеллис фармасьютикалс» (Apellis Pharmaceuticals), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Решение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) будет вынесено во второй половине 2021 года.
«Эмпавели» опередил по всем статьям «Солирис» (Soliris, экулизумаб) авторства «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals), который является, если не учитывать его вариант в лице более удобного для применения «Ултомириса» (Ultomiris, равулизумаб), единственным разрешенным лекарством против пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Во-первых, пэгцетакоплан обеспечил приличный рост гемоглобина. Во-вторых, у подавляющего большинства пациентов пэгцетакоплан устранил необходимость в переливаниях эритроцитарной массы. В-третьих, его применение привело к нормализации гематологических маркеров, отражающих наличие гемолиза, и явному облегчению симптомов усталости. И всё это вне зависимости от тяжести течения пароксизмальной ночной гемоглобинурии, согласно частоте процедур гемотрансфузий.
«Эмпавели» уготована очевидная судьба стать новым стандартом терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Да, «Солирис» и «Ултомирис» в целом помогают пациентам, но многие больные по-прежнему равно как страдают от тяжелой анемии и выраженной усталости, так и требуют частых переливаний крови. И всё это на фоне назначения повышенных относительно рекомендуемых доз экулизумаба.
«Эмпавели»: клиническая эффективность пэгцетакоплана в лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии
Клиническое исследование PEGASUS (NCT03500549) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой препарата активного сравнения, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=80) с пароксизмальной ночной гемоглобинурией и уровнем гемоглобина < 10,5 г/дл, несмотря на следование курсом стабильной терапии «Солирисом».
Среди основных требований к включению в исследование:
- абсолютное число ретикулоцитов > верхней границы нормы;
- число тромбоцитов > 50×109/л;
- абсолютное число нейтрофилов > 0,5×109/л.
Вначале испытуемые прошли 4-недельный вводный период: все получали пэгцетакоплан на фоне экулизумаба. Далее пациенты были рандомизированы: одна группа следовала курсом пэгцетакоплана (подкожными инфузиями по 1080 мг дважды в неделю или раз в три дня), вторая продолжала придерживаться привычного «Солириса».
По прошествии 16 недель была снята первичная конечная точка, установленная изменением уровня гемоглобина. Получавшие пэгцетакоплан пациенты продемонстрировали статистически значимое преимущество перед группой экулизумаба: у них гемоглобин поднялся на усредненных 23,7 г/л против его снижения на 14,7 г/л. Итоговая скорректированная усредненная разница составила 38,4 г/л (95% ДИ: 23,3–53,4); p<0,0001. Другими словами, «Эмпавели» обеспечил 53-процентный рост уровня гемоглобина, если сравнивать с «Солирисом».
Уровень гемоглобина, рост которого начал отмечаться уже после двух недель лечения пэгцетакопланом, оказался в пределах нормы у 34% участников — против 0% в группе «Солириса».
При этом в подгруппе пациентов, не требующих переливаний крови или лишь слегка от них зависимых (менее 4 переливаний за последние 12 месяцев), рост гемоглобина составил 29,7 г/л против снижения на 0,1 г/л в контрольной группе — с исходных 89 г/л.
Среди тех больных, которые находились в высокой зависимости от гемотрансфузий (4 и более переливаний за последние 12 месяцев), пэгцетакоплан показал себя еще эффективнее относительно экулизумаба: подъем гемоглобина составил 21,1 г/л против снижения на 40,2 г/л — с изначальных 85 г/л.
Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии при помощи экспериментального пэгцетакоплана привело к тому, что за 16-недельный период терапии 85% пациентов вообще не прибегали к переливаниям крови: 85% и 86% больных в подгруппах с низкой и высокой зависимостью от гемотрансфузий. Напротив, при назначении «Солириса» к такой процедуре не обращались лишь 15% испытуемых: соответственно 31% и 4%.
Пэгцетакоплан наделил пациентов стабилизацией гематологических маркеров, отражающих степень гемолиза. Так, нормализация числа ретикулоцитов и уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), который свидетельствуют о внесосудистом и внутрисосудистом гемолизе соответственно, оказалась справедливой для 81% и 73% испытуемых без привязки к статусу необходимости в гемотрансфузиях — против 18% и 59%. Впрочем, статистически значимое расхождение между «Эмпавели» и «Солирисом» зафиксировано только в отношении нормализации числа ретикулоцитов.
Пэгцетакоплан облегчил симптомы усталости, с которой сталкиваются почти все больные пароксизмальной ночной гемоглобинурией и которая решительным образом ухудшает качество жизни: изменение балла усталости по шкале FACIT–F (домен усталости опросника функциональной оценки терапии хронического заболевания), составившее не менее чем 3 пункта (клинически значимо), было засвидетельствовано для 73% респондентов — против 0% в группе «Солириса». В целом же применение «Эмпавели» привело к росту балла FACIT–F на 9,2 пункта — против его снижения на 2,7 пункта в группе «Солириса»: разница получилась равной 11,9 балла (95% ДИ: 5,49–18,25).
Дополнительные данные, собранные в ходе еще 32 недель терапии пэгцетакопланом в рамках PEGASUS, подтвердили его долгосрочную эффективность с точки зрения нормализации гемоглобина и прочих вышеуказанных гематологических показателей. Что примечательно, результативность терапии пэгцетакопланом не зависела ни от исходного уровня тромбоцитов, ни от изначальной тяжести заболевания. В период 48 недель лечения 73% пациентов не нуждались в переливаниях крови.
48-недельное лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии пэгцетакопланом привело к тому, что 63% пациентов добрались до статуса хорошего, большого или полного гематологического ответа. Под хорошим гематологическим ответом понималось отсутствие необходимости в гемотрансфузиях, но с хронической легкой анемией или признаками гемолиза; под большим гематологическим ответом подразумевалось отсутствие необходимости в гемотрансфузиях и нормализация уровня гемоглобина, но с признаками гемолиза; под полным гематологическим ответом имелось в виду отсутствие необходимости в гемотрансфузиях, стабилизация уровня гемоглобина и без признаков гемолиза.
«Эмпавели»: безопасность пэгцетакоплана в лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии
Инструкция по медицинскому применению «Эмпавели» снабжена «чернорамочным» предупреждением относительно риска развития инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями, включая Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis типов A, C, W, Y и B, Haemophilus influenzae типа B. Течение инфекций может носить серьезный, жизнеугрожающий или даже фатальный характер. И потому всем пациентам, проходящим лечение при помощи «Эмпавели», который угнетает иммунную систему, необходимо в обязательном порядке предварительно вакцинироваться против указанных патогенов.
Побочные реакции на лечение, с которыми столкнулись 88% и 87% пациентов в группах пэгцетакоплана и экулизумаба соответственно, в основном носили легкую степень выраженности.
Среди специфических для пэгцетакоплана отрицательных событий: реакции по месту введения препарата, которые проявлялись в легкой форме и в самом начале клинического испытания (у 37% пациентов против 7% в группе экулизумаба) и диарея в легкой форме (22% против 3%). Специфические побочные реакции на экулизумаб включали головную боль (у 23% больных против 7% в группе пэгцетакоплана) и усталость (15% против 5%).
Развитие инфекций отмечено у 29% испытуемых, получавших терапию при помощи «Эмпавели», — против 26% пациентов, лечившихся «Солирисом». Случае менингита не зафиксировано.
События резкого гемолиза отмечены для 10% больных в группе пэгцетакоплана и 23% в группе экулизумаба. В случае пэгцетакоплана у всех таких пациентов уровень ЛДГ был более чем в 3 раза выше верхней границы нормы. Как утверждается, резкий гемолиз был ассоциирован с быстрым ростом уровня ЛДГ, указывающим на внутрисосудистый гемолиз, и произошел без идентифицируемых триггеров или выявляемых антител к пэгцетакоплану.
Без оглядки на впечатляющую эффективность пэгцетакоплана необходимо убедиться в соблюдении долгосрочного баланса между риском и пользой, ведь чрезмерное сдерживание комплемента на фоне хронической терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии оставляет организм без первой линии защиты со стороны врожденного иммунитета. Вот почему «Апеллис» собрала данные испытуемых в PEGASUS, которые согласились продолжать участие в этом клиническом исследовании на дополнительные 32 недели.
В течение 48 недель применения «Эмпавели» самыми распространенными негативными событиями были реакции по месту введения (у 36% пациентов), гемолиз (24%), диарея (21%). При этом 30% больных столкнулись с серьезными побочными реакциями, из которых 6% связано, как предполагается, с назначением пэгцетакоплана. Случаев менингита не отмечено.
«Эмпавели»: механизм действия пэгцетакоплана
Пэгцетакоплан (pegcetacoplan, APL-2) представляет собой синтетический циклический пептид, конъюгированный с полиэтиленгликолем и связывающийся с компонентом 3 системы комплемента (C3) и его фрагментом C3b. Молекула является производным компстатина (compstatin) — созданного в Пенсильванском университете циклического пептида, необратимо связывающегося с C3 и его фрагментами C3b и C3c.
Ингибирование C3 позволяет, как предполагается, заблокировать все пути активации комплемента — классический, лектиновый и альтернативный. Кроме того, именно блокирование C3 подавляет все три принципиальных иммунных ответа: опсонизацию, воспаление и образование мембраноатакующего комплекса (MAC).
Экулизумаб (eculizumab) и равулизумаб (ravulizumab) работают иначе: эти гуманизированные моноклональные антитела связываются с компонентом 5 системы комплемента (C5) и подавляют его расщепление до терминальных фрагментов C5a и C5b, что предотвращает образование терминального комплекса комплемента C5b-9, в свою очередь дающего начало MAC.
Пэгцетакоплан: что дальше
Во втором квартале 2021 года будут готовы результаты клинического исследования PRINCE (NCT04085601) фазы III, тестирующего пэгцетакоплан среди пациентов, которые ранее не лечились от пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Необходимость в такой проверке была связана с тем, что «Апеллис» не знала, какой именно вердикт вынесет регулятор: были опасения, что FDA разрешит применять пэгцетакоплан только тем, кто уже лечится «Солирисом», и он не особо помогает.
Попутно «Апеллис» осуществляет масштабную клиническую проверку применимости пэгцетакоплана в терапии других заболеваний, опосредованных (доказанно или предполагаемо) системой комплемента, как то: географическая атрофия вследствие возрастной макулярной дегенерации; аутоиммунная гемолитическая анемия (тепловая аутоиммунная гемолитическая анемия или болезнь холодовых агглютининов); ассоциированная с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток тромботическая микроангиопатия; нефропатия (IgA-нефропатия, волчаночный нефрит, первичная мембранозная нефропатия, C3-гломерулопатия — C3-гломерулонефрит, болезнь плотного осадка или мембранопролиферативный гломерулонефрит); спорадический боковой амиотрофический склероз.
Интересной видится внутривенная формуляция пэгцетакоплана, которая изучается в задаче предотвращения иммунной атаки организма на аденовирусные векторы, при помощи которых доставляется какой-либо генотерапевтический препарат.
Высокий интерес к пэгцетакоплану понятен, ведь на этом лекарстве можно весьма прилично заработать. Даром что ли с момента своего коммерческого дебюта в мае 2007 года «Солирис», будучи одним из самых дорогостоящих лекарств на планете, положил в карман «Алексион» свыше 30 млрд долларов.
К слову, «Апеллис» будет делиться доходами от реализации пэгцетакоплана со шведской Sobi (Swedish Orphan Biovitrum), которая приобрела коммерческие права за пределами США на системную рецептуру этого препарата. Взамен «Апеллис» получила авансом 250 млн долларов и будущими выплатами 995 млн долларов, плюс двузначное роялти от продаж.
«Эмпавели»: перспективы пэгцетакоплана
Сейчас единственной претензией к «Эмпавели» является способ и схема его применения: препарат вводится два раза в неделю в виде подкожных инфузий при помощи помпы. Вливания пэгцетакоплана осуществляются в течение 60 минут или 30 минут (если инфузии осуществляются одновременно в двух местах). Зато инфузии выполняются пациентом самостоятельно.
Для сравнения: «Солирис» и «Ултолмирис» в поддерживающем режиме терапии требуют выполняемых медицинским персоналом внутривенных 40-минутных вливаний каждые две или восемь недель соответственно. Впрочем, «Алексион» работает над версией «Ултолмириса» в виде подкожных инъекций, осуществляемых самим пациентом один раз в неделю.
Как бы то ни было, появление «Эмпавели» — серьезный удар по бизнесу «АстраЗенека» (AstraZeneca), которая купила «Алексион» за 39 млрд долларов.
Не за горами появление биосимиляров экулизумаба, и потому «Алексион» планомерно переводит пациентов с «Солириса» на «Ултомирис»: заявлено, что терапию равулизумабом уже проходят 70% больных, прежде лечившихся экулизумабом; речь идет об американских, немецких и японских пациентах — они приносят две трети доходов. Эффективность терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии «Солирисом» или «Ултомирисом» в целом идентична.
«Апеллис» понимает, что, во-первых, тяжело сломать сопротивление врачебного сообщества, привыкшего к фармакологической гегемонии «Алексион» и, во-вторых, необходимо убедить системы здравоохранения и страховые службы в превосходстве «Эмпавели». И потому всем заинтересованным сторонам следует предоставить как можно больше фактов о пользе пэгцетакоплана.
Так, согласно анализу по методу согласованного скорректированного непрямого сравнения (MAIC), по прошествии 26 недель лечения пэгцетакоплан подчистую обошел равулизумаб по следующим критериям:
- FACIT–F (больше — лучше): усредненная прибавка в группе пэгцетакоплана составила 10,47 балла (95% ДИ: 6,98–13,95), что статистически значимо (p<0,001) опередило рост на 2,01 балла (95% ДИ: 0,64–3,38) в группе равулизумаба;
- опросник для оценки качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ-30) [в нижеуказанных доменах пэгцетакоплан продемонстрировал клинически значимые улучшения]:
- общий статус здоровья (больше — лучше): +16,59 (95% ДИ: 10,34–22,84) — против +1,15 (95% ДИ: −2,14 — +4,44) [p<0,001];
- физическое функционирование (больше — лучше): +15,58 (95% ДИ: 10,53–20,62) — против +3,26 (95% ДИ: 1,53–4,99) [p<0,001];
- симптомы усталости (меньше — лучше): −21,34 (95% ДИ: −30,96 — −11,72) — против −4,97 (95% ДИ: −8,40 — −1,54) [p<0,010].
«Апеллис» утверждает, что ее «Эмпавели» эффективнее, чем «Ултомирис», справляется со стабилизацией гемоглобина (этого достигают на 76% больше пациентов), избавлением от зависимости в переливаниях крови (на 71% больше пациентов), нормализацией ЛДГ (на 64% больше пациентов), купированием симптомов усталости (в 3 раза сильнее).
В США оптовая закупочная цена (WAC) на «Эмпавели» выставлена в 458 тыс. долларов в год. Это столько же, сколько «Алексион» просит за «Ултомирис», но меньше, чем 678 тыс. долларов, в которые обходится «Солирис». Отраслевые эксперты предполагали, что «Апеллис» жадничать не будет, указав ценник на пэгцетакоплан в диапазоне 300 тыс. долларов в год.
Как бы то ни было, биржевые котировки «Апеллис» прибавили 20%.
