Привлекающий T-клетки биспецифический активатор (BiTE)

T-клетки и раковые клетки, связанные вместе двумя участками BiTE-антител, выступающих в данном случае короткими адапторными молекулами, оказываются в непосредственной близости друг к другу. ¹ Между ними формируется цитолитический синапс, из T-клеток высвобождаются перфорин и гранзимы, осуществляется лизис раковых клеток. Указанная активация достигается, как уже говорилось, вне зависимости от специфичности TCR, костимуляции или презентации пептидного антигена. ²

После того как произошло разрушение клеток-мишеней, BiTE-антитела перемещаются в локальное опухолевое окружение и нацеливаются на другие злокачественные клетки. Цитотоксические T-клетки не расходуются в процессе лизиса клеток-мишеней. ³ Активированные T-клетки также высвобождают провоспалительные цитокины и продуцируют еще больше перфорина и гранзимов. ^1,4 Данные механизмы действия обеспечивают усиленные эффекты, результирующие более полной, чем каждый из них по-отдельности, элиминацией популяции опухолевых клеток.

Технология BiTE разработана немецкой «Микромет» (Micromet), которую в 2012 году за 1,16 млрд долларов купила «Амджен» (Amgen).

На сегодня единственным коммерциализированным BiTE-препаратом является «Блинцито» (Blincyto, блинатумомаб), разработанный «Амджен» и японской «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), таргетированный на CD19 и CD3 и одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в октябре 2014 года для лечения рецидивирующего или рефрактерного B-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) из клеток-предшественников у пациентов без филадельфийской хромосомы (Ph−). В июле 2017 года были добавлены пациенты с филадельфийской хромосомой (Ph+), то есть лечение стало независимым от ее наличия или отсутствия. В марте 2018 года спектр назначений «Блинцито» пополнился терапией ALL из клеток-предшественников В-лимфоцитов после первой или второй полной ремиссии с минимально остаточной болезнью (MRD), большей чем или равной 0,1%.

Блинатумомаб (blinatumomab) проходит клиническое испытание фазы II/III, проверяющее его в лечении взрослых с рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомой (DLBCL).

На конвейере «Амджен» собран приличный набор экспериментальных BiTE-антител. Все они находятся в клинических исследованиях фазы I. Жирным выделены молекулы, заявленные на конвейере разработки «Амджен». Звездочкой (*) отмечены те лекарственные соединения, которые характеризуются продленным временем полувыведения — благодаря наличию кристаллизующегося фрагмента (Fc) иммуноглобулина.

• акапатамаб* (acapatamab, AMG 160) [PSMA]: рак предстательной железы;
• AMG 199* [MUC17]: рак желудка;
• AMG 330 [CD33]: острый миелоидный лейкоз (AML);
• AMG 340 (TNB-585) [PSMA]: рак предстательной железы;
• AMG 420 [BCMA]: множественная миелома (MM);
• AMG 427* [FLT3]: острый миелолейкоз;
• AMG 562* [CD19]: рецидивирующая/рефрактерная диффузная B-крупноклеточная лимфома [DLBCL], мантийноклеточная лимфома (MCL), фолликулярная лимфома (FL);
• AMG 596 [EGFRvIII]: глиобластома;
• AMG 673* [CD33]: острый миелоидный лейкоз;
• павурутумаб* (pavurutumab, AMG 701) [BCMA] — множественная миелома;
• тарлатамаб* (tarlatamab, AMG 757) [DLL3]: мелкоклеточный рак легкого, нейроэндокринный рак предстательной железы;
• AMG 910* [CLDN18.2]: рак желудка.

Прорабатывается вопрос с модификацией существующих противораковых препаратов, путем перевода их на рельсы технологии BiTE: к примеру, «Герцептина» (Herceptin, трастузумаб), «Эрбитукса» (Erbitux, цетуксимаб), «Вектибикса» (Vectibix, панитумумаб). ²

Цитотоксические T-лимфоциты

Цитотоксические T-лимфоциты (CTL) располагают природной способностью таргетирования на опухолевые клетки: распознавая и связывая их, CTL вызывают лизис злокачественных клеток. Но для реализации этого процесса необходим клеточный контакт CTL с последними. ⁵ Раковые клетки обзавелись различными механизмами, благодаря которым предотвращается антигенспецифический CTL-ответ и реализуется уход от T-клеточного распознавания. ⁶

Опухолевые клетки научились уходить от их разрушающих цитотоксических T-клеток, обращаясь к ряду механизмов, как-то:

• Изменение опухолевого микроокружения путем секреции иммуносупрессивных цитокинов, таких как трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-β). ⁶
• Модификация популяции иммунных клеток посредством стимуляции иммуносупрессивного ответа. ^6,7
• Синтез индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO). ⁶
• Утрата или мутация главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I на опухолевых клетках. ⁶
• Интерференция с сигнальным путем перфорина/гранзима. ^8,9
• Использование белков — иммунных контрольных точек.
• Усиление экспрессии CTLA-4 на T-клетках. ⁸
• Усиление экспрессии PD-1 на T-клетках. ⁸
• Ингибирование киназ, участвующих в активации T-клеток. ⁹
• Персистентная экспрессия PD-1, приводящая к истощению T-клеток. ⁹
• Усиление экспрессии PD-L1 на поверхности опухолевых клеток. ⁸

Перспективные современные подходы к лечению онкологических заболеваний

Фармотрасль трудится над разнообразными способами использования и усиления T-клеток в их цитотоксической активности против опухолевых клеток.

• Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT): опухолевые клетки элиминируются химиотерапией и благодаря эффекту «трансплантат против опухоли» (GvT). ^10–13
• Адоптивная клеточная терапия: используется аутологичная противоопухолевая активность таких клеток, как инфильтрирующие опухоль лимфоциты. ¹⁴
• Иммуновирусы: модифицированные вирусы, наделенные способностью индуцировать лизис опухолевых клеток посредством репликации внутри них и активации T-клеток. ^15–18
• Ингибиторы CTLA-4: моноклональные антитела, блокирующие иммунную контрольную точку CTLA-4, усиливают активацию T-клеток. ^9,19
• Ингибиторы PD-1 или PD-L1: моноклональные антитела, блокирующие иммунную контрольную точку PD-1 или его лиганд PD-L1, отключают опосредованное сигнальным путем PD-1 ингибирование активации T-клеток. ⁹
• Аутологичная активная клеточная иммунотерапия: активированные антигенпрезентирующие клетки обратно вливаются пациенту в целях направления иммунных клеток против раковых клеток-мишеней. ²⁰
• CAR-T-клетки: T-клетки с химерным антигенным рецептором (CAR) перенаправляют T-клеточную антигенную специфичность, активируют и усиливают T-клеточную функцию посредством костимулирующих доменов в цитоплазматическом концевом сегменте. ^21,22
• BiTE-антитела: антительные конструкции формируют своего рода мост между CD3-положительными цитотоксическими T-лимфоцитами (CTL) и клетками, экспрессирующими определенные поверхностные антигены, тем самым вызывая высвобождение протеолитических веществ против клеток-мишеней. ^2,3,23