Привлекающий T-клетки биспецифический активатор (bispecific T cell engager, BiTE) — класс синтетических биспецифических моноклональных антител, направляющих T-клеточную цитотоксическую активность иммунной системы организма против раковых клеток.
BiTE-антитела — рекомбинантные конструкции, обращающиеся к связывающим свойствам вариабельных доменов двух моноклональных антител. Один домен разработан так, чтобы связываться с антигеном на поверхности раковых клеток, тогда как второй — с CD3 на поверхности T-клеток. В итоге BiTE-антитела получают возможность использования эндогенного цитотоксического потенциала T-клеток, нацеливая их на разрушение злокачественных клеток. Таргетирование на различные поверхностные антигены предполагает выбор различных типов опухолей в качестве терапевтической мишеней.
BiTE-антитела — по аналогии с другими биспецифическими антителами и в отличие от обычных моноклональных антител — формируют прямую связь между T-клетками и опухолевыми клетками. В результате T-клетки проявляют цитотоксическую активность против опухолевых клеток путем выработки белков вроде перфорина и гранзимов, Указанные белки проникают в опухолевые клетки, что приводит к их апоптозу. Перенаправленный BiTE-антителами клеточный лизис не требует экспрессии главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I, то есть терапевтическое действие не зависит от презентации пептидного антигена и специфичности T-клеточного рецептора (TCR). Таким образом, BiTE-антитела в меньшей степени восприимчивы к основным механизмам ухода опухолевых клеток от иммунологического надзора, опирающимся на отражение специфических T-клеточных ответов. Фактически происходит имитация физиологических процессов, наблюдаемых в ходе T-клеточной атаки опухолевых клеток.
T-клетки и раковые клетки, связанные вместе двумя участками BiTE-антител, выступающих в данном случае короткими адапторными молекулами, оказываются в непосредственной близости друг к другу. 1 Между ними формируется цитолитический синапс, из T-клеток высвобождаются перфорин и гранзимы, осуществляется лизис раковых клеток. Указанная активация достигается, как уже говорилось, вне зависимости от специфичности TCR, костимуляции или презентации пептидного антигена. 2
После того как произошло разрушение клеток-мишеней, BiTE-антитела перемещаются в локальное опухолевое окружение и нацеливаются на другие злокачественные клетки. Цитотоксические T-клетки не расходуются в процессе лизиса клеток-мишеней. 3 Активированные T-клетки также высвобождают провоспалительные цитокины и продуцируют еще больше перфорина и гранзимов. 1,4 Данные механизмы действия обеспечивают усиленные эффекты, результирующие более полной, чем каждый из них по-отдельности, элиминацией популяции опухолевых клеток.
Технология BiTE разработана немецкой «Микромет» (Micromet), которую в 2012 году за 1,16 млрд долларов купила «Амджен» (Amgen).
На сегодня единственным коммерциализированным BiTE-препаратом является «Блинцито» (Blincyto, блинатумомаб), разработанный «Амджен» и японской «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), таргетированный на CD19 и CD3 и одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в октябре 2014 года для лечения рецидивирующего или рефрактерного B-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) из клеток-предшественников у пациентов без филадельфийской хромосомы (Ph−). В июле 2017 года были добавлены пациенты с филадельфийской хромосомой (Ph+), то есть лечение стало независимым от ее наличия или отсутствия. В марте 2018 года спектр назначений «Блинцито» пополнился терапией ALL из клеток-предшественников В-лимфоцитов после первой или второй полной ремиссии с минимально остаточной болезнью (MRD), большей чем или равной 0,1%.
Блинатумомаб (blinatumomab) проходит клиническое испытание фазы II/III, проверяющее его в лечении взрослых с рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомой (DLBCL).
На конвейере «Амджен» собран приличный набор экспериментальных BiTE-антител. Все они находятся в клинических исследованиях фазы I. Жирным выделены молекулы, заявленные на конвейере разработки «Амджен». Звездочкой (*) отмечены те лекарственные соединения, которые характеризуются продленным временем полувыведения — благодаря наличию кристаллизующегося фрагмента (Fc) иммуноглобулина.
- акапатамаб* (acapatamab, AMG 160) [PSMA]: рак предстательной железы;
- AMG 199* [MUC17]: рак желудка;
- AMG 330 [CD33]: острый миелоидный лейкоз (AML);
- AMG 340 (TNB-585) [PSMA]: рак предстательной железы;
- AMG 420 [BCMA]: множественная миелома (MM);
- AMG 427* [FLT3]: острый миелолейкоз;
- AMG 562* [CD19]: рецидивирующая/рефрактерная диффузная B-крупноклеточная лимфома [DLBCL], мантийноклеточная лимфома (MCL), фолликулярная лимфома (FL);
- AMG 596 [EGFRvIII]: глиобластома;
- AMG 673* [CD33]: острый миелоидный лейкоз;
- павурутумаб* (pavurutumab, AMG 701) [BCMA] — множественная миелома;
- тарлатамаб* (tarlatamab, AMG 757) [DLL3]: мелкоклеточный рак легкого, нейроэндокринный рак предстательной железы;
- AMG 910* [CLDN18.2]: рак желудка.
Прорабатывается вопрос с модификацией существующих противораковых препаратов, путем перевода их на рельсы технологии BiTE: к примеру, «Герцептина» (Herceptin, трастузумаб), «Эрбитукса» (Erbitux, цетуксимаб), «Вектибикса» (Vectibix, панитумумаб). 2
Цитотоксические T-лимфоциты
Цитотоксические T-лимфоциты (CTL) располагают природной способностью таргетирования на опухолевые клетки: распознавая и связывая их, CTL вызывают лизис злокачественных клеток. Но для реализации этого процесса необходим клеточный контакт CTL с последними. 5 Раковые клетки обзавелись различными механизмами, благодаря которым предотвращается антигенспецифический CTL-ответ и реализуется уход от T-клеточного распознавания. 6
Опухолевые клетки научились уходить от их разрушающих цитотоксических T-клеток, обращаясь к ряду механизмов, как-то:
- Изменение опухолевого микроокружения путем секреции иммуносупрессивных цитокинов, таких как трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-β). 6
- Модификация популяции иммунных клеток посредством стимуляции иммуносупрессивного ответа. 6,7
- Синтез индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO). 6
- Утрата или мутация главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I на опухолевых клетках. 6
- Интерференция с сигнальным путем перфорина/гранзима. 8,9
- Использование белков — иммунных контрольных точек.
- Усиление экспрессии CTLA-4 на T-клетках. 8
- Усиление экспрессии PD-1 на T-клетках. 8
- Ингибирование киназ, участвующих в активации T-клеток. 9
- Персистентная экспрессия PD-1, приводящая к истощению T-клеток. 9
- Усиление экспрессии PD-L1 на поверхности опухолевых клеток. 8
Перспективные современные подходы к лечению онкологических заболеваний
Фармотрасль трудится над разнообразными способами использования и усиления T-клеток в их цитотоксической активности против опухолевых клеток.
- Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT): опухолевые клетки элиминируются химиотерапией и благодаря эффекту «трансплантат против опухоли» (GvT). 10–13
- Адоптивная клеточная терапия: используется аутологичная противоопухолевая активность таких клеток, как инфильтрирующие опухоль лимфоциты. 14
- Иммуновирусы: модифицированные вирусы, наделенные способностью индуцировать лизис опухолевых клеток посредством репликации внутри них и активации T-клеток. 15–18
- Ингибиторы CTLA-4: моноклональные антитела, блокирующие иммунную контрольную точку CTLA-4, усиливают активацию T-клеток. 9,19
- Ингибиторы PD-1 или PD-L1: моноклональные антитела, блокирующие иммунную контрольную точку PD-1 или его лиганд PD-L1, отключают опосредованное сигнальным путем PD-1 ингибирование активации T-клеток. 9
- Аутологичная активная клеточная иммунотерапия: активированные антигенпрезентирующие клетки обратно вливаются пациенту в целях направления иммунных клеток против раковых клеток-мишеней. 20
- CAR-T-клетки: T-клетки с химерным антигенным рецептором (CAR) перенаправляют T-клеточную антигенную специфичность, активируют и усиливают T-клеточную функцию посредством костимулирующих доменов в цитоплазматическом концевом сегменте. 21,22
- BiTE-антитела: антительные конструкции формируют своего рода мост между CD3-положительными цитотоксическими T-лимфоцитами (CTL) и клетками, экспрессирующими определенные поверхностные антигены, тем самым вызывая высвобождение протеолитических веществ против клеток-мишеней. 2,3,23
