«Ново Нордиск» (Novo Nordisk) лицензировала у «Эпидестини» (EpiDestiny) экспериментальный EPI01, предназначенный для терапии серповидно-клеточной анемии и бета-талассемии. Датский фармацевтический гигант заплатит свыше 400 млн долларов авансом и по мере развития проекта, а также будет выдавать роялти в случае коммерциализации.
Серповидно-клеточная анемия вызывается точечной мутацией бета-цепи гемоглобина, приводящей к образованию аномального гемоглобина, известного как гемоглобин S (HbS). В условиях гипоксии последний стремится к полимеризации, образуя длинные тяжи внутри эритроцитов, в результате чего они приобретают серпообразную форму. Подобная негибкая структура эритроцитов определяет существенно меньшее количество транспортируемого ими кислорода, приводит к закупорке мелких кровеносных сосудов, блокирует нормальный ток крови к органам. Пациенты сталкиваются с болевыми ощущениями (вазоокклюзионные кризы), гемолитической анемией, бактериальными инфекциями, мультиорганными повреждениями.
«Эпидестини» предложила способ вернуть из спячки фетальный гемоглобин (гемоглобин F, HbF), который является доминирующим у плода, но после рождения ребенка заменяется гемоглобином A (HbA). Что важно, HbF характеризуется повышенным сродством к кислороду, то есть позволяет сравнительно малому объему крови обеспечивать кислородом весь организм. Кроме того, HbF подавляет образование гемоглобиновых агрегатов, в том числе содержащих HbS.
EPI01 сочетает два лекарственных соединения: децитабин, который истощает ДНК-метилтрансферазу 1 (DNMT1), занимающуюся эпигенетическим сайленсингом HbF, и тетрагидроуридин, который ингибирует цитидиндезаминазу, отрицательно влияющую на время полувыведения, тканевое распределение и пероральную биодоступность децитабина.
В клинических испытаниях фазы I показано увеличение HbF на 4–9% (p<0,001), что эквивалентно 1,4–2,1-кратному росту количества несущих фетальный гемоглобин эритроцитов (F-клетки), доля которых по итогам составила 40–80% от всех эритроцитов. Прибавка общего гемоглобина получилась в пределах 1,2–1,9 г/дл. Плато всех позитивных изменений сохранялось на протяжении двух недель после завершения восьминедельного курса терапии.
Для лечения серповидно-клеточной анемии десятилетиями применяется гидроксикарбамид (гидроксимочевина), однако этот ингибитор рибонуклеотидредуктазы ввиду цитотоксичности характеризуется рядом побочных эффектов. И зачастую не обеспечивает продолжительного воздействия. У EPI01 есть все шансы выступить безопасной альтернативой. Для нормальной жизни пациентов необходимо добиться уровня HbF в 20–30% от всего гемоглобина.
«Эпидестини» параллельно проверяет EPI01 в терапии p53-опосредованных заболеваний, таких как острый промиелоцитарный лейкоз (APL): клинические испытания фазы II/III начнутся в этом году. Мутации гена TP53 приводят к нарушению функций белка-онкосупрессора p53, называемого «стражем генома». Есть мнение, что EPI01 найдет применение в дифференцирующей терапии, когда злокачественные клетки получают стимул для дифференцировки в более зрелые формы. В итоге уменьшается число подобных на стволовые раковых клеток, что снижает способность опухоли к самообновлению и дальнейшему росту. Подход в корне отличается от традиционной химиотерапии, направленной на индуцирование клеточной смерти.
Тем временем «Глобал блад терапьютикс» (Global Blood Therapeutics) доводит до конца вокселотор (voxelotor), ингибитор полимеризации HbS; «Пфайзер» (Pfizer) совместно с «Глайкомиметикс» (GlycoMimetics) занимается ривипанселом (rivipansel), антагонистом всех трех типов селектина (E, L и P); «Новартис» (Novartis) прорабатывает кризанлизумаб (crizanlizumab) против P-селектина. Большие надежды возлагаются на генотерапевтический «Лентиглобин» (LentiGlobin), который «Блюбёрд байо» (Bluebird Bio) тестирует равно как против зависимой от переливаний крови бета-талассемии, так и тяжелой серповидно-клеточной анемии.
