Спинальную мышечную атрофию можно вылечить

Коротко

• «Новартис» (Novartis) договорилась о приобретении занимающейся генотерапией «Авексис» (AveXis). Сумма сделки, намеченной к закрытию в середине года, составляет 8,7 млрд долларов наличными. Финансирование договоренностей частично осуществлено благодаря тому, что давеча «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) заплатила «Новартис» 13 млрд долларов, выкупив 36,5-процентную долю в совместном потребительском бизнесе, которым фармкомпании занимались три года кряду.
• Основным активом «Авексис» является AVXS-101 — экспериментальная генная терапия спинальной мышечной атрофии (СМА). Это редкое заболевание вызывается мутацией в гене выживаемости мотонейронов 1 (SMN1), приводящей к недостаточности синтеза корректно закодированного и полностью функционального белка SMN. Со временем клетки двигательных нейронов в передних рогах спинного мозга и головного мозга умирают, а зависимые от них мышцы теряют иннервацию, в конечном итоге атрофируясь.
• В отличие от антисмыслового олигонуклеотида «Спинраза» (Spinraza, нусинерсен), за которым стоят «Байоджен» (Biogen) и «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) и который осуществляет альтернативный сплайсинг гена SMN2, речь идет о вирус-векторном переносе трансгена SMN. По идее достаточно одной инъекции AVXS-101, чтобы течение заболевания начало кардинальным образом меняться в лучшую сторону.

Подробности

Капсид нереплицирующегося рекомбинантного аденоассоциированного вирусного вектора серотипа 9 (AAV9) служит для переноса функциональной копии гена выживаемости мотонейронов (SMN), причем минуя гематоэнцефалический барьер.

Стабильный трансген полностью функционального гена SMN встраивается в ядра моторных нейронов.

Трансген SMN представлен самокомплементарной двухцепочечной молекулой, обеспечивающей быстрое наступление эффекта. Обычный одноцепочечный AAV-вектор должен ждать клеточно-опосредованного синтеза комплементарной цепи ДНК для формирования двух цепей, необходимых для последующих транскрипции и синтеза белка.

Использование гибридного промотора, составленного из энхансера цитомегаловируса и куриного бета-актина, определяет непрекращающуюся и стабильную экспрессию SMN.

В ноябре 2017 года был опубликованы результаты восьмимесячных наблюдений за 15 пациентами со спинальной мышечной атрофией типа I (СМА I) — самой распространенной (приблизительно 60% случаев) и самой тяжелой формой этой нейромышечной патологии (как правило, дети не доживают до своего второго дня рождения). Все испытуемые продемонстрировали бессобытийную выживаемость (нет смертельных исходов и нет необходимости в искусственной вентиляции легких) на 20-м месяце своей жизни. Исторические данные таковы, что, если заболеванием не заниматься, лишь 8% больных выходят на бессобытийность к указанному возрасту.

Демографические и клинические характеристики пациентов. Изображение: NEJM.

Выживаемость без необходимости в постоянной искусственной вентиляции легких. Изображение: NEJM.

Бессобытийная выживаемость, а также моторные и другие улучшения. Изображение: NEJM.

Подтверждением эффективности AVXS-101 служит тот факт, что подавляющее большинство пациентов (92%, n=11/12) в когорте высокой дозы добрались до ≥ 40 пунктов по шкале младенческих нейромышечных заболеваний теста Детской больницы Филадельфии (CHOP INTEND), оценивающего двигательные навыки. Положительная динамика зафиксирована в отношении способности удерживать голову, переворачиваться, самостоятельно сидеть и даже ползать, вставать и ходить. Кроме того, отмечены позитивные сдвиги по части самостоятельных дыхания и глотания, говорения.

Подача заявки в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на регистрацию AVXS-101 намечена во втором полугодии. Появление препарата на рынке США ожидается в 2019 году.

Параллельно «Авексис» проверяет интратекальное введение AVXS-101 на пациентах со спинальной мышечной атрофией типа II (СМА II). К запуску намечены клинические испытания, вовлекающие больных с СМА типа III, а также предсимптоматических пациентов со спинальной мышечной атрофией типов I, II и III.

На экспериментальном конвейере «Авексис» находятся AVXS-201 для генотерапии синдрома Ретта путем переноса трансгена MECP2 и AVXS-301 для лечения генетической формы бокового амиотрофического склероза посредством короткошпилечной РНК (shRNA), подавляющей экспрессию фермента супероксиддисмутазы-1 (SOD1). Запуск соответствующих клинических исследований запланирован на конец 2018 года — начало 2019-го.

Догнать «Спинразу», который стал первым лекарством против спинальной мышечной атрофии, быстро не получится. Согласно прогнозам EvaluatePharma, в 2022 году нусинерсен выйдет на уровень 2,22 млрд долларов продаж, тогда как AVXS-101, являющийся самым развитым из отраслевых препаратов-кандидатов, принесет на треть меньше — 1,38 млрд долларов. Странно, конечно, что «Байоджен» не позарилась на «Авексис»: очевидно, силы брошены на создание новых антисмысловых олигонуклеотидов.

https://www.youtube.com/watch?v=pF-sNb_laNU

Тем временем «Рош» (Roche) занимается рисдипламом (risdiplam, RG7916), лицензированным у «ПиТиСи терапьютикс» (PTC Therapeutics): это низкомолекулярное производное пиридазина организует альтернативный сплайсинг гена SMN2. Кроме того, швейцарский фармлокомотив изучает холестерин-подобный нейропротектор олезоксим (olesoxime), полученный в ходе покупки «Трофос» (Trophos) в январе 2015 года за авансовых 120 млн евро плюс 350 млн евро по мере достижения определенных этапов развития проекта.

https://www.youtube.com/watch?v=PuI6U-cblFo

Кстати, «Новартис» также тестирует бранаплам (branaplam, LMI070), схожий с рисдипламом модификатор сплайсинга гена SMN2.

«Сайтокинетикс» (Cytokinetics) совместно с «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) проверяет релдесемтив (reldesemtiv, CK-2127107), избирательный активатор быстрой изоформы скелетно-мышечного тропонина (FSTA). Предыдущее поколение лекарственных соединений этого класса в лице тирасемтива (tirasemtiv) не справилось с боковым амиотрофическим склерозом.

«Новартис» продолжает расширять свою экспертизу за пределы традиционных низкомолекулярных и биологических препаратов. Так, в августе 2017 года была одобрена первая в мире T-клеточная CAR-терапия (CAR-T) «Кимрайа» (Kymriah, тисагенлеклейсел) для применения против В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) из клеток-предшественников у детей и взрослых (до 25-летнего возраста), заболевание которых рефрактерно к лечению или рецидивировало по крайней мере два раза.

В октябре за 3,9 млрд долларов была куплена французская «Эдванст экселерейтер эпликейшнc» (Advanced Accelerator Applications, AAA), располагающая препаратом «Лютатера» (Lutathera, лютеция 177Lu оксодотреотид) для терапии соматостатин-рецептор положительных нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или поджелудочной железы (GEP-NET) у взрослых пациентов. «Лютатера» — первый представитель лечения с использованием несущих радионуклиды белков, связывающихся с рецепторами опухоли (PRRT).

В январе 2018-го «Новартис» договорилась со «Спарк терапьютикс» (Spark Therapeutics) о коммерциализации «Лукстурна» (Luxturna, воретиген непарвовек) за пределами США: этот первый в стране генотерапевтический препарат предназначен для лечения потери зрения из-за наследственной дистрофии сетчатки, вызванной биаллельной мутацией гена RPE65.

Новые сделки важны для швейцарского фармпредприятия по причине иссякания источника доходов. Во-первых, в январе 2016 года лишился патентной защиты «Гливек» (Gleevec/Glivec, иматиниб): если в 2016-м он заработал 3,32 млрд долларов, то в 2017-м принес лишь 1,94 млрд долларов. Во-вторых, в ближайшее время начнут появляться генерические копии «Афинитора» (Afinitor, эверолимус) и «Гилениа» (Gilenya, финголимод), которые совокупно в 2016–2017 гг. сгенерировали 9,42 млрд долларов.