Главное
Рецидивирующую и/или рефрактерную мантийноклеточную лимфому следует лечить комбинацией из пероральных препаратов «Имбрувика» (Imbruvica, ибрутиниб) и «Венклекста» / «Венкликсто» (Venclexta / Venclyxto, венетоклакс). Это следует из результатов позднестадийного клинического испытания, сравнившего сочетанную терапию с назначением только ибрутиниба (ibrutinib).
Ибрутиниб с венетоклаксом, обладающие синергизмом действия, направленного на разные сигнальные пути, продемонстрировали впечатляющую эффективность терапии наряду с приемлемой безопасностью. По сути речь идет о новом стандарте лечения рецидивирующей и/или рефрактерной мантийноклеточной лимфомы.
В настоящее время ибрутиниб одобрен для лечения рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомы во многих странах. Однако в США в начале апреля 2023 года «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) и «ЭббВи» (AbbVie) приняли добровольное решение исключить мантийноклеточную лимфому и лимфому из клеток краевой зоны из списка показаний ибрутиниба.
«Имбрувика» по этим двум показаниям получил разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в условном порядке, тогда как последующие подтверждающие клинические испытания не смогли продемонстрировать должной результативности лечения.
Есть мнение, что разумнее сочетать венетоклакс (venetoclax) не с ибрутинибом, но с другими препаратами этого класса, такими как «Калквенс» (Calquence, акалабрутиниб) или «Брукинса» (Brukinsa, занубрутиниб) — во всяком случае они характеризуются менее выраженным внецелевым действием.
К вопросу лечения рецидивирующей и/или рефрактерной мантийноклеточной лимфомы
Таргетная терапия, представленная ибрутинибом (ibrutinib), пероральным ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK), по факту провернула революцию в лечении рецидивирующей и/или рефрактерной мантийноклеточной лимфомы и частично заменила собой традиционные схемы химиотерапии и химиоиммунотерапии.
«Имбрувика» (Imbruvica, ибрутиниб), предложенный «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), дебютировал в середине ноября 2013 года — как раз по данному показанию [1] [2].
Тем не менее ввиду агрессивного течения мантийноклеточной лимфомы по-прежнему требуются новые фармакологические подходы, продлевающие выживаемость без прогрессирования (PFS) и общую выживаемость (OS).
Моноприменение ибрутиниба среди пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой приводит к весьма приемлемым клиническим исходам: общему ответу (ORR) в 70–77% случаев и полному ответу (CR) у 19–28% больных [3] [4] [5], а также значительному улучшению PFS по сравнению с mTOR-ингибитором темсиролимусом (temsirolimus) [4]. После 10 наблюдений монотерапия ибрутинибом продемонстрировала устойчивую эффективность и отсутствие неожиданных токсических эффектов [5].
Венетоклакс (venetoclax), разработанный «ЭббВи» (AbbVie) и вышедший на сцену в середине апреля 2016 года как «Венклекста» (Venclexta) / «Венкликсто» (Venclyxto), — пероральный селективный ингибитор антиапоптозного белка B-клеточной лимфомы (BCL-2), применяемый в лечении хронического лимфоцитарного лейкоза и острого миелоидного лейкоза [6].
Клиническое исследование NCT01328626 фазы I венетоклакса среди пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой выдало следующие результаты: ORR 75% и CR 21% [7].
Ибрутиниб и венетоклакс располагают различными и взаимодополняющими механизмами действия, что было продемонстрировано в виде синергической противоопухолевой активностью в доклинических моделях мантийноклеточной лимфомы: лекарственная комбинация привела к увеличению апоптоза раковых клеток (23%) по сравнению с каждым из препаратов в отдельности (ибрутиниб 3,8%, венетоклакс 3,0 %) [8].
Поскольку венетоклакс высокоэффективен в плане индуцирования апоптоза, лечение им связано с повышенным риском развития синдрома лизиса опухоли (TLS) [9] [10], поэтому после начала его приема рекомендован внутрибольничный мониторинг [6]. Одной из стратегий снижения риска развития TLS является циторедуктивное вмешательство (расщепление опухоли) перед началом назначения венетоклакса: например анти-CD20 антитела или моноприменение ибрутиниба [11] [12]. Тем не менее, учитывая агрессивную природу мантийноклеточной лимфомы, одновременное использование ибрутиниба и венетоклакса способно снизить потенциальный риск прогрессирования заболевания.
Клинические подробности
Клиническое исследование SYMPATICO (NCT03112174) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с группой активного препарата сравнения, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=267) с мантийноклеточной лимфомой, не ответившей на предшествовавшее лечение (не менее одной линии терапии) или рецидивировавшей после первоначального ответа.
Среди основных требований к участникам: либо сверхэкспрессия циклина D1 с другими релевантными биомаркерами (например, CD19, CD20, PAX5, CD5), либо хромосомная транслокация t(11;14), судя по данным цитогенетического анализа, флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Среди основных характеристик испытуемых: медиана возраста 68 лет, 17% прошли не менее чем 3 линии терапии, 22% были в группе повышенного риска развития синдрома лизиса опухоли (TLS).
Испытуемые получали либо ибрутиниб (перорально по 560 мг ежедневно) вместе с венетоклаксом (перорально по 400 мг ежедневно), либо ибрутиниб и плацебо — на протяжении 2 лет, а затем только ибрутиниб до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
После наблюдений в течение медианных 51,2 месяца (4 с лишним года) установлено, что комбинация из ибрутиниба и венетоклакса существенно продлила выживаемость без прогрессирования (PFS), медиана которой вышла к 31,9 месяца — против 22,1 месяца в группе контроля. Сочетанное лечение снизило риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода на 35%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,65 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,47–0,88; p=0,0052).
24-месячный показатель PFS оказался справедливым для 57% пациентов — против 45%.
Улучшение PFS, обеспеченное ибрутинибом с венетоклаксом, оказалось в целом непротиворечивым среди предварительно заданных подгрупп больных, включая участников с бластоидным вариантом мантийноклеточной лимфомы или TP53-мутантным заболеванием.
Экспериментальное лечение улучшило ответ на терапию. Несмотря на то что частоты общего ответа (ORR) получились равными 82% и 74% (HR 1,10 [0,97–1,25; p=0,1279]), то есть без статистически значимого расхождения, частоту полного ответа (CR) удалось существенно повысить: 54% против 32% (HR 1,66 [1,24–2,22; p=0,0004]).
Медиана длительности ответа (DoR) составила 42,1 месяца — против 27,6 месяца. Медиана длительности полного ответа: NR — против 40,8 месяца.
Согласно промежуточному анализу, медиана общей выживаемости (OS) остановилась на 44,9 месяца — против 38,6 месяца: HR 0,85 (0,62–1,19; p=0,3465), то есть риск смерти снизился на 15%.
Медиана времени до назначения следующей линии терапии (TTNT): NR — против 35,4 месяца: HR 0,60 (0,40–0,89; p=0,0096).
Нежелательные явления (НЯ) в тяжелой или жизнеугрожающей форме проявились у 84% пациентов, получавших ибрутиниб и венетоклакс, — против 76% в группе ибрутиниба и плацебо. Среди наиболее распространенных НЯ: нейтропения (у 31% участников — против 11%), пневмония (13% против 11%), тромбоцитопения (13% против 8%), анемия (10% против 3%), диарея (8% против 2%), лейкопения (7% против 0%), мантийноклеточная лимфома (7% против 12%), фибрилляция предсердий (5% против 5%), COVID-19 (5% против 1%), гипертония (4% против 9%).
С серьезными НЯ столкнулись 60% пациентов в каждой из групп. Клинически значимого TLS не развилось ни у кого, однако, судя по лабораторным показателям, — у 5% против 2%.
