Главное
Мезигдомид (mezigdomide) — экспериментальный препарат, изучаемый «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) для лечения множественной миеломы, рецидивирующей или рефрактерной.
Пероральный мезигдомид позиционируется перспективной заменой популярных противомиеломных препаратов «Ревлимид» (Revlimid, леналидомид) и «Помалист» / «Имновид» (Pomalyst / Imnovid, помалидомид).
К осени 2025 году будут готовы итоговые результаты клинической проверки SUCCESSOR-1 (NCT05519085) фазы III, которая сравнивает мезигдомид с помалидомидом (pomalidomide), назначаемых вкупе с дексаметазоном и «Велкейдом» (Velcade, бортезомиб) пациентам с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, ранее прошедшим 1–3 курса лечения, включая леналидомид (lenalidomide).
Мезигдомид: механизм действия
Несмотря на ряд фармакологических достижений, множественная миелома по-прежнему остается неизлечимым заболеванием. Комбинации иммуномодулирующих препаратов, протеасомных ингибиторов и моноклональных антител против CD38 являются стандартом лечения на ранних этапах терапии [1], однако почти все пациенты в конечном итоге сталкиваются с рецидивом и/или рефрактерностью заболевания.
По мере прогрессирования множественной миеломы периоды ремиссии становятся всё короче [2] [3] [4], притом что в случае рефрактерности к трем вышеуказанным классам препаратов прогноз очень плохой [5] [6].
Появление новых методов лечения множественной миеломы, направленных на B-клеточный антиген созревания (BCMA) [7] [8] [9] [10] [11], дало новую надежду. Но рецидивы всё равно неизбежны.
Пациенты и врачи остро нуждаются в альтернативных лекарственных средствах против множественной миеломы, которые характеризовались бы приемлемой переносимостью с ограниченным спектром нежелательных явлений, простотой применения и новыми механизмами действия. Цель прозрачна: необходимо устранить резистентность к лечению при рефрактерном заболевания.
Лекарственные соединения, модулирующие цереблон (CRBN), относятся к классу препаратов для деградации (разрушения) белков. Они связываются с CRBN, входящим в ферментный комплекс куллин-RING E3 убиквитинлигаза, который включает белок‑1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Roc1). Запускаются процессы катализирования убиквитинирования и протеолитической деградации в том числе факторов транскрипции, вовлеченных в молекулярный патогенез ряда гематологических опухолей [12] [13].
«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) активно разрабатывает два таких препарата: ибердомид (iberdomide, BMS-986382, CC-220) [14] и мезигдомид (mezigdomide, BMS-986348, CC-92480).
Мезигдомид, которому свойственны усиленная потентность, высокая селективность к цереблону и улучшенная иммунная стимуляция, спроектирован для обеспечения быстрого, устойчивой и глубокой деградации Ikaros и Aiolos — ключевых транскрипционных факторов развития и дифференцировки гемопоэтических клеток [15] [16] [17] [18] [19].
Мезигдомид располагает превосходной потентностью благодаря особым цереблон-связывающим взаимодействиям, при которых аллостерическая перестройка цереблон-связывающего участка в активную конформацию индуцируется у 100% молекул цереблона — по сравнению с приблизительно 50%, индуцируемыми ибердомидом, — что способствует максимальной субстрат-связывающей способности [20].
In vitro деградация Ikaros и Aiolos под действием мезигдомида приводит к усилению цитотоксического действия на клетки миеломы, включая клетки, устойчивые к леналидомиду (lenalidomide) и помалидомиду (pomalidomide), и клетки со сниженной регуляцией цереблона, а также к прямой иммуностимулирующей активности Т-клеток и естественных киллеров [15] [16] [21].
In vitro мезигдомид обладает выраженным синергическим действием при использовании в комбинации с дексаметазоном (dexamethasone) и другими противомиеломными препаратами [22].
Судя по моделям ex vivo, в которых мононуклеарные клетки CD34+ в костном мозге дифференцируются и созревают в нейтрофилы, считается, что глубокая и устойчивая деградация Ikaros и Aiolos под действием мезигдомида не только приводит к улучшению противомиеломной активности, но и усиливает остановку созревания нейтрофилов и нейтропению по сравнению с иммуномодулирующими препаратами [23].
Мезигдомид: клиническая проверка
Клиническое исследование NCT03374085 фазы I/II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой.
Участники должны были ранее пройти не менее трех линий противомиеломной терапии, включая два последовительных цикла назначения леналидомида, помалидомида, протеасомного ингибитора, глюкокортикоида и моноклонального антитела против CD38.
Испытуемым назначали мезигдомид вместе с дексаметазоном или без него.
Когорта с эскалацией дозы
В ходе фазы I лечение прошли 77 пациентов, за которыми наблюдали на протяжении медианных 6,3 месяца (0,6–33,1). Медиана возраста участников составила 65 лет (40–78), испытуемые ранее прошли медианных 6 линий терапии (2–13), включая трансплантацию стволовых клеток (78% больных).
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ): нейтропения (у 81% пациентов), инфекции (74%), анемия (61%), тромбоцитопения (51%), усталость (40%). Среди серьезных или жизнеугрожающих НЯ: нейтропения, инфекции, анемия — они вынудили снизить дозу препарата (25% пациентов).
Частота общего ответа (ORR) составила 25% (95% ДИ: 16–36), включая 1% полных ответов (CR), 12% очень хороших частичных ответов (VGPR), 12% частичных ответов (PR).
Из 19 пациентов, ответивших на лечение, у 16 больных заболевание было рефрактерным к леналидомиду, у 14 — к помалидомиду, у 9 были плазмацитомы (включая экстрамедуллярные плазмацитомы только мягких тканей и костные плазмацитомы с измеряемым мягкотканным компонентом), 3 пациента ранее прошли анти-BCMA-терапию.
Медиана длительности ответа (DoR) вышла к 6,0 месяца (95% ДИ: 1,9–11,1).
Среди 11 пациентов, ежедневно получавших мезигдомид в дозе 1,0 мг и дексаметазон, показатель ORR получился равным 55% (включая 9% CR, 27% VGPR, 18% PR), а медиана DoR — 9,2 месяца (95% ДИ: 1,0–12,2).
В итоге была определена максимально переносимая доза мезигдомида — 1,0 мг один раз в день на протяжении 21 дня. После 7-дневного перерыва 28-дневный цикл повторяется.
Когорта с установленной дозой
В ходе фазы I лечение прошел 101 пациент, за которыми наблюдали на протяжении медианных 7,5 месяца (0,5–21,9). Медиана возраста участников составила 67 лет (42–85), испытуемые ранее прошли медианных 6 линий терапии (3–15), включая трансплантацию стволовых клеток (77% больных).
Множественная миелома у всех испытуемых была трижды рефрактерной, у 40% пациентов были плазмацитомы, 30% ранее получили анти-BCMA-терапию, в том числе конъюгаты моноклональных антител с лекарственной нагрузкой (22% больных), T-клеточные энхансеры (8%) и CAR-T-препараты (3%).
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), зафиксированных после медианных 4 циклов терапии (1–20): нейтропения (у 77% пациентов), инфекции (65%), анемия (52%), тромбоцитопения (43%), фебрильная нейтропения (15%). Среди серьезных или жизнеугрожающих НЯ: нейтропения, инфекции, анемия, фебрильная нейтропения — они вынудили снизить дозу препарата (29% пациентов) или прекратить лечение (6%).
Частота общего ответа (ORR) составила 41% (95% ДИ: 31–51), включая 2% строгих полных ответов (sCR), 3% полных ответов (CR), 20% очень хороших частичных ответов (VGPR), 16% частичных ответов (PR).
Медиана длительности ответа (DoR) вышла к 7,6 месяца (95% ДИ: 5,4–9,5).
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) зафиксировалась на 4,4 месяца (95% ДИ: 3,0–5,5).
Данные по общей выживаемости (OS) еще не созрели.
В подгруппах пациентов с плазмацитомами или ранее прошедших анти-BCMA-лечение показатели ORR составили соответственно 30% (95% ДИ: 17–46) [включая 5% CR, 18% VGPR, 8% PR] и 50% (95% ДИ: 31–69) [включая 3% CR, 30% VGPR, 17% PR]. В последней подгруппе медиана DoR получилась равной 6,9 месяца (95% ДИ: 4,5–NE), а медиана PFS — 5,4 месяца (95% ДИ: 2,1–9,4).
Среди пациентов с цитогенетическими аномалиями высокого риска — делеция 17p, транслокация [t(4;14)], транслокация [t(14;16)] или амплификация 1q21 [≥ 4 копий]) — показатель ORR составил 32% (95% ДИ: 18–50), медиана DoR — 10,0 месяца (95% ДИ: 1,9–NE), медиана PFS — 2,8 месяца (95% ДИ: 1,9–4,7).
Экспертные комментарии
Данное клиническое испытание NCT03374085 подтвердило, что мощная деградация субстратов, наблюдавшаяся в доклинических исследованиях мезигдомида [1] [2] [3] [4], трансформировалась в клиническую эффективность у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественное миеломой, причем даже у тех, у кого заболевание характеризовалось рефрактерностью к леналидомиду и помалидомиду.
Назначение мезигдомида вкупе с дексаметазоном было ассоциировано с такими нежелательными явлениями (НЯ), как миелосупрессия и инфекции. Большинство случаев нейтропении разрешилось без последствий: благодаря временному прекращению лечения, снижению дозы, поддерживающей терапии. НЯ, вызванные непосредственно заболеванием, были наиболее частой причиной смерти, и лишь небольшое их число было связано с применением мезигдомида.
Терапевтическая эффективность мезигдомида, обозначившаяся среди пациентов равно как с рефрактерностью к леналидомиду и помалидомиду, так и ранее прошедших курс анти-BCMA-терапии, подтвердила состоятельность этого препарата в задаче лечения запущенной множественной миеломы, когда одобренные препараты не сработали. Соответствующие частоты общего ответа (ORR) составили 41% и 50%, а медианы выживаемости без прогрессирования (PFS) — 4,4 и 5,4 месяца.
Более того, мезигдомид проявил себя в популяции пациентов с плохими прогностическими факторами, ассоциированными с укороченной выживаемостью, такими как экстрамедуллярное заболевание и цитогенетические аномалии [5] [6] [7] [8] [9]: соответствующие показатели ORR вышли к 30% и 32%.
Нет никаких сомнений, что множественная миелома отчаянно нуждается в новых эффективных методах лечения, которые назначаются на поздних линиях терапии и которые способны улучшить ORR и общую выживаемость (OS) [10]. Среди пациентов с заболеванием, рефрактерным к минимум трем разным классам препаратов, ожидаемая медиана OS, которую можно добиться существующим фармакологическим арсеналом, составляет 3–9 месяцев [11] [12]. Другими словами, применение мезигдомида выглядит многообещающим. К слову, клиническая проверка ибердомида с дексаметазоном вывела ORR к 26% при трижды рефрактерной множественной миеломе, что лишний раз свидетельствует об актуальности цереблона как терапевтической мишени [13].
Разумеется, фармотрасль на месте не стоит: предложен ряд препаратов, ориентирующихся на лечение запущенной множественной миеломы — особенно трижды рефрактерной. Так, селинесор (selinexor) с дексаметазоном обеспечил показатель ORR на уровне 26% [14], а белантамаб мафодотин (belantamab mafodotin) — 31–34% [15]. Еще более эффективны CAR-T-клеточные лекарства: идекабтаген виклейцел (idecabtagene vicleucel) и цилтакабтаген аутолейцел (ciltacabtagene autoleucel) выдают внушительные ORR — 73% и 97% [16] [17] [18]. Перспективны также биспецифические антитела против B-клеточного антигена созревания (BCMA): к примеру, теклистамаб (teclistamab) определяет 63-процентную ORR [19]. К сожалению, указанные терапевтические подходы доступны и применимы далеко не для всех пациентов, а риск тяжелых и жизнеугрожающих НЯ, таких как синдром выброса цитокинов, нейротоксичность и серьезные инфекции, могут легко перевесить потенциальную пользу [20].
Мезигдомид с дексаметазоном, будучи пероральной схемой лечения множественной миеломы, легко войдет в клиническую практику — особенно среди пациентов с ограниченным доступом к специализированным больницам, поскольку при такой схеме госпитализация не требуется [21] [22].
Несмотря на высокую частоту нейтропении, наблюдавшуюся при применении мезигдомида, частота тяжелых или жизнеугрожающих инфекций была ниже, чем при назначении других методов лечения: тот же теклистамаб несет более высокий риск серьезных инфекций, включая оппортунистические [19].
Учитывая иммуностимулирующие свойства мезигдомида, его комбинация с терапией, перенаправляющей T-клетки, видится неплохим вариантом лечения. Сочетание мезигдомида с другими стандартными противомиеломными препаратами для лечения рецидивирующего или рефрактерного заболевания продемонстрировало многообещающие результаты в клиническом исследовании NCT03989414 фазы I/II: были проверены комбинации с бортезомибом (bortezomib), даратумумабом (daratumumab), карфилзомибом (carfilzomib), элотузумабом (elotuzumab), изатуксимабом (isatuximab) [23]. Продолжаются клинические испытания SUCCESSOR-1 (NCT05519085) и SUCCESSOR-2 (NCT05552976) фазы III, соответственно тестирующие мезигдомид с бортезомибом и карфилзомибом.
Данное клиническое испытание NCT03374085 — кульминация открытий, сделанных за последнее десятилетие и связанных с механизмом действия иммуномодулирующих препаратов при множественной миеломе. Леналидомид и помалидомид были разработаны эмпирически на основе клинических наблюдений. Понимание того, что они действуют как молекулярные клеи, кооптирующие цереблон для нацеливания на Ikaros и Aiolos с целью их убиквитинирования и протеасомной деградации, пришло только после их регуляторного одобрения [24] [25]. Открытие также привело к новому пониманию механизмов резистентности, включая дисрегуляцию цереблона [26].
На основании этих данных был разработан мезигдомид, позволяющий достичь глубокой и устойчивой деградации Ikaros и Aiolos и преодолеть барьеры, выставляемые как снижением регуляции цереблона, так и мутациями, наблюдаемыми у некоторых пациентов. Исследование поставило задачу определения терапевтического окна и достижения почти мгновенной, длительной и максимальной деградации субстратов для быстрого ответа на лечение при одновременном снижении гематологических токсических эффектов. Мезигдомид с дексаметазоном с этой задачей вполне себе справился.
