Коротко
- «Инсайт» (Incyte) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) сообщили о безуспешности клинических испытаний ECHO-301/KEYNOTE-252 фазы III, изучивших сочетание «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) с экспериментальным эпакадостатом (epacadostat) на 706 пациентах с неоперабельной или метастатической меланомой на стадии III/IV, прежде не получавших никакого системного лечения (кроме BRAF/MEK-ингибиторов, если это было необходимо).
- Не получилось выйти к одной из первичных конечных точек — улучшению показателя выживаемости без прогрессирования (PFS) в сравнении с монотерапией пембролизумабом. Как ожидается, общая выживаемость (OS), как вторая первичная конечная точка, статистически аналогично не улучшится. Исследования, стратифицировавшие пул пациентов в зависимости от экспрессии PD-L1 и статуса BRAF-мутации, было решено остановить. Биржевые котировки «Инсайт» вмиг потеряли одну пятую.
- Катастрофа эпакадостата уничтожила намерения «Мерк и Ко» поколебать сильный противомеланомный комплект «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) в виде «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и «Ервоя» (Yervoy, ипилимумаб), тем паче последний характеризуется высокой системной токсичностью. Кроме того, осечка первых в своем роде опорных клинических испытаний IDO-ингибитора подняла масштабный вопрос, связанный с будущим молекул этого класса, которыми занимаются игроки отрасли, желающие и дальше двигать вперед перспективное направление иммуноонкологии.
Подробности
Индоламин 2,3-диоксигеназа 1 (IDO, IDO1) — гемсодержащий триптофан-катаболизирующий фермент, активность которого в опухолевом микроокружении, реализуемая через через кинурениновый сигнальный путь, помогает раковым клеткам укрыться от T-клеточно-опосредованного иммунологического надзора. Иммуномодулирующие механизмы IDO1 начинают себя проявлять еще в процессе развития опухоли. В здоровом организме IDO1 разрушает триптофан, делая T-клетки неактивными, что важно для реализации толерантности между матерью и плодом.
https://www.youtube.com/watch?v=R8nhX_RJ1vM
Эпакадостат, мощный и избирательный пероральный ингибитор IDO1, по идее должен, если его использовать в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек или химиопрепаратами, восстанавливать терапевтический ответ у прежде резистентных опухолей, выводя заболевание на ремиссию. Прогнозы EvaluatePharma обещали, что продажи эпакадостата легко доберутся до пиковых 2 млрд долларов в год.
Провал эпакадостата стал большой неожиданностью — тем более на столь иммуногенной опухоли, как меланома. Еще в сентябре 2017 года клинические испытания ECHO-202/KEYNOTE-037 фазы I/II показали, что добавление эпакадостата к пембролизумабу, проверенное на пациентах с распространенной меланомой, включая как прежде нелеченную, так и уже прошедшую несколько терапевтических курсов, обеспечило улучшение общего ответа до 56%. Медиана PFS вышла на 12,4 месяцев, притом что если больные ранее не лечились, этот показатель вообще составил 22,8 месяцев.
Нынешние статистические данные свидетельствуют решительно не в пользу эпакадостата. Помимо отсутствия каких-либо подвижек PFS в сравнении с монотерапией пембролизумабом, риск смертельного исхода численно соблаговолил последнему: отношение риска OS составило 1,13. «Инсайт» пока не предоставила никакой информации по тенденциям в подгруппах пациентов и не предположила наличия искажающих данные факторов. Еще предстоит проанализировать результаты в зависимости от уровня экспрессии PD-L1.
Как бы то ни было, отраслевые эксперты настроены весьма пессимистично, полагая, что вероятность успеха эпакадостата в других клинических исследованиях, тестирующих сочетание с ингибиторами PD-1, стремится к нулю. В настоящее время эта молекула при поддержке «Китруды» проходит проверку на почечно-клеточной карциноме, уротелиальной карциноме, плоскоклеточной карциноме органов головы и шеи, немелкоклеточном раке легкого, а в сочетании с «Опдиво» тестируется на двух последних онкозаболеваниях.
Рынок отреагировал на трагедию жестко: курс акций «Ньюлинк дженетикс» (NewLink Genetics), занимающейся индоксимодом (indoximod) и NLG2107 (пролекарством индоксимода), упал почти на 40%. Их механизмы действия слегка отличаются: если эпакадостат осуществляет ингибирование ферментативной IDO1-активности посредством блокировки метаболизма триптофана, то индоксимод, миметик триптофана, напрямую воздействует на иммунные клетки для обращения вспять супрессии, опосредованной сигнальным IDO-путем. «Ньюлинк» уже объявила о пересмотре своих клинических программ.
Неуверенность в дальнейшей работе «Ньюлинк» — ужасающая для нее вещь, поскольку весь бизнес завязан именно на IDO1-ингибиторах. «Инсайт» в целом не страшно: подушка финансовой безопасности подкреплена коммерциализированными ингибиторами Янус-киназ (JAK) «Джакафи»/«Джакави» (Jakafi/Jakavi, руксолитиниб) и «Олумиантом» (Olumiant, барицитиниб), а также «Айклусигом» (Iclusig, понатиниб), нацеленным на аномальную тирозинкиназу BCR-ABL.
Уместно напомнить о первом звоночке, просигнализировавшем о проблемах IDO1-ингибиторов, когда в июне 2017 года «Рош» (Roche) вернула «Ньюлинк» права на навоксимод (navoximod), лицензированный у нее в 2014-м. Добавление навоксимода к «Тецентрику» (Tecentriq, атезолизумаб) не улучшило ответ на лечение местнораспространенных или метастатических солидных опухолей.
В январе текущего года «Пфайзер» (Pfizer) отказалась от IDO1-ингибитора EOS200271 (PF-06840003) бельгийской «Айтеос терапьютикс» (iTeos Therapeutics), поскольку молекула, обладающая способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, не смогла выйти к нужным показателям лечения злокачественной глиомы.
Большие планы на необратимый IDO-ингибитор BMS-986205 вынашивает «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), получившая его в составе «Флексус байосайенсиз» (Flexus Biosciences), купленной в феврале 2015 года за авансовых 800 млн долларов.
