Новый антидепрессант поможет при послеродовой депрессии и не только

Коротко

• Курс акций «Сейдж терапьютикс» (Sage Therapeutics) подпрыгнул более чем на 50% после публикации положительных результатов опорных клинических испытаний экспериментального SAGE-217, проверенного в лечении послеродовой депрессии.

• Послеродовая (постнатальная) депрессия предполагает манифестацию депрессивных симптомов, униполярного большого депрессивного расстройства либо расстройства настроения в послеродовой период: обычно в течение 4–6 недель с продолжительностью до года. С таковым состоянием сталкивается 6,5–20% разрешившихся женщин, причем это, как правило, подростки, матери недоношенных детей, а также проживающие в городской местности. Этиология неизвестна, но резкое снижение уровня репродуктивных гормонов после родов является, как предполагают, основным триггером. Факторы риска включают случаи антенатальной (пренатальной) или постнатальной депрессии в личном или семейном анамнезе. Среди профилактических и терапевтических мероприятий: психосоциальное и психологическое консультирование, межличностная терапия, когнитивно-поведенческая терапия, назначение антидепрессантов.

• В настоящее время нет одобренных препаратов, специально предназначенных для лечения послеродовой депрессии.

Подробности

Клинические испытания ROBIN (NCT02978326) фазы III (рандомизированные, с двойным ослеплением, с параллельной группой, плацебоконтролируемые, многоцентровые) охватили 151 взрослую женщину с диагнозом послеродовой депрессии тяжелой степени (HAMD-17 ≥ 26). Участники получали 30 мг SAGE-217 перорально один раз на ночь в попытках выяснить, способствует ли экспериментальное двухнедельное лечение, сравниваемое с плацебо, купированию симптомов депрессии, что оценивалось изменением общего балла по шкале Гамильтона для оценки депрессии из 17 пунктов (HAMD-17).

Основные результаты следующие:

• В группе SAGE-217 уже на третий день отмечена статистически значимая разница с группой плацебо в снижении общего балла HAMD-17 (−12,5 против −9,8; p=0,0255). Расхождение сохранилось по завершении четырехнедельного курса терапии (−17,8 против −13,6; p=0,0029). Указанное было справедливо и в период четырех недель наблюдения после лечения (−19,2 против −15,1; p=0,0027).

• После двух недель назначения SAGE-217 к ремиссии (HAMD-17 ≤ 7) вышли 45% пациентов — против 23% в контрольной группе (p=0,0122). В конце четырехнедельного периода наблюдений ремиссия зафиксирована для 53% больных, получавших SAGE-217, — против 30% в группе плацебо (p=0,0102).

• После двух недель назначения SAGE-217 ответ на лечение (50-процентное улучшение общего балла HAMD-17) показали 72% пациентов — против 48% в контрольной группе (p=0,0050). После четырехнедельных наблюдений ответ продемонстрировали 75% участников против 57% (p=0,0220).

• После двух недель терапии в группе SAGE-217 зафиксирована статистически значимая разница с группой плацебо в том, что касается уменьшения общего балла по шкале Монтгомери — Осберг для оценки депрессии (MADRS) (−22 против −18; p=0,0182). Эффект сохранялся до конца четырехнедельных наблюдений (−25 против −19; p=0,0018).

• В пользу SAGE-217 также говорят статистически существенные изменения баллов по шкале Гамильтона для оценки выраженности тревоги (HAM-A) и шкале общего клинического впечатления об улучшении (CGI-I) — в сравнении с плацебо.

Тем не менее есть вопросы к профилю безопасности SAGE-217, поскольку 7,7% его принимавших пациентов столкнулись с инфекциями верхних дыхательных путей; 1,4% в контрольной группе. Другими словами, молекула, возможно, проявляет побочные действия вне целевых ГАМК-эргических эффектов, что критично для препарата, желающего покорить мировой рынок.

SAGE-217 — положительный аллостерический модулятор ГАМК_А-рецепторов. Последние, будучи лиганд-зависимыми ионными каналами в химических синапсах нервной системы, тормозят передачу нервного возбуждения и управляются при помощи гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — основного тормозного нейротрансмиттера центральной нервной системы (ЦНС). Взаимодействие SAGE-217 с ГАМК_А-рецепторами увеличивает сродство ГАМК к этим рецепторам, что приводит к росту поступление ионов хлора внутрь нейронов и гиперполяризации их постсинаптических мембран. Итогом становится угнетение нейрональной активности и торможение межнейронной передачи в ЦНС, что проявляется в форме анксиолитического, седативного и противосудорожного эффектов.

Аллостерическая модуляция определяет различную степень желаемой активности ГАМКА-рецепторов — вместо их полной активации или отключения.

Что важно, SAGE-217 модулирует как синаптические, так и внесинаптические ГАМК_А-рецепторы: первые быстро отвечают на торможение нейротрансмиссии, вторые обеспечивают тоническое торможение. К слову, активность на внесинаптических ГАМК_А-рецепторах особенно важна для лечения пациентов, у которых выработалась толерантность к бензодиазепинам и барбитуратам.

Вообще SAGE-217 является дальнейшим развитием брексанолона (brexanolone) — синтетической версии аллопрегнанолона, эндогенного ингибирующего прегнанового нейростероида, который выступает сильным положительным аллостерическим модулятором активности ГАМК в ГАМК_А-рецепторе. Использовать сам аллопрегнанолон не представляется возможным, так как он относительно легко превращается обратно в свой метаболический прекурсор — прогестерон, что приводит к побочным гормональным эффектам. И если брексанолон требует длительной 60-часовой парентеральной инфузии, то SAGE-217 можно принимать перорально, что существенно удобнее для пациентов.

«Сейдж» ждет середины марта 2019 года, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вынесет вердикт относительно «Зулрессо» (Zulresso, брексанолон), доказавшего свою эффективность в терапии послеродовой депрессии. Рыночный запуск «Зулрессо» намечен к июню.

Параллельно «Сейдж» изучает SAGE-217 в лечении большого депрессивного расстройства (клиническая депрессия), бессонницы, биполярной депрессии.

Согласно отраслевым прогнозам, к 2024 году ежегодные мировые продажи SAGE-217 способны достичь 2 млрд долларов — главным образом за счет клинической депрессии. Коммерческий аргумент новинки состоит в том, что терапевтический эффект наступает весьма быстро (в течение двух недель), тогда как такой же результативности от традиционных антидепрессантов вроде избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина следует ожидать не ранее чем после шести-восьми недель применения.

Парентеральный брексанолон и пероральный SAGE-217 будут вполне себе мирно сосуществовать: первый пригодится для тяжелых пациентов, нуждающихся в срочном снятии депрессивных симптомов, второй найдет место в обычной практике — либо в качестве поддерживающей терапии после применения брексанолона, либо в случае послеродовой депрессии умеренной тяжести.

Ближайшим конкурентом «Сейдж» в области ГАМК_А-модуляторов является «Маринус фармасьютикалс» (Marinus Pharmaceuticals) со своим ганаксолоном (ganaxolone), который готовится в двух аналогичных рецептурах. Мало того что профиль безопасности ганаксолона лучше, так его парентеральная форма проверяется в рамках укороченного 24-часового периода инфузии. Всё бы ничего, но финансовые запасы «Маринус» намного скромнее, чем у «Сейдж».