Главное
Экспериментальный бимагрумаб (bimagrumab) — уникальный лекарственный препарат для похудения. В отличие от всех существующих или еще разрабатываемых лекарств для борьбы с ожирением и лишним весом механизм действия бимагрумаба таков, что происходит «сжигание» жировой массы с одновременным увеличением нежировой массы (читай, мышечной).
Более того, применение бимагрумаба не требует обязательного снижения калорийности рациона: идеальное решение для тех, кто не в силах изменить свое пищевое поведение.
Бимагрумаб, открытый немецкой «Морфозис» (MorphoSys), разрабатывала «Новартис» (Novartis). Швейцарский фармгигант изучал бимагрумаб в лечении спорадического миозита с тельцами включений (sIBM) — редкого прогрессирующего заболевания мышц, характеризующегося их слабостью и атрофией. Но после того как соответствующее клиническое испытание RESILIENT (NCT01925209) фазы IIb/III провалилось, «Новартис» отдала бимагрумаб «Версанис байо» (Versanis Bio), основанной в 2021 году.
В свое время на бимагрумаб возлагались большие надежды: лекарство, продажи которого должны были перевалить за 4 млрд долларов в год, предназначалось для увеличении физической функции, мышечной силы и подвижности у пациентов не только с sIBM, но и кахексией (при онкологических заболеваниях), хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), саркопенией.
В середине августа 2023 года «Илай Лилли» (Eli Lilly) купила «Версанис», пообещав ее инвесторам сумму до 1,925 млрд долларов, которые будут выплачиваться по мере достижения определенных этапов развития и коммерциализации бимагрумаба.
В планах «Илай Лилли» стоит изучение бимагрумаба в сочетании с инкретиновыми агонистами, включая тирзепатид (tirzepatide).
Бимагрумаб: механизм действия
Бимагрумаб (bimagrumab, BYM338) — полностью человеческое моноклональное IgG1/λ-антитело, которое конкурентно связывается с рецепторами типа 2A и 2B активина A (ACVR2A и ACVR2B; ActRIIA и ActRIIB), причем с большим сродством, чем естественные лиганды, такие как миостатин, фактор роста и дифференцировки 11 (GDF11, BMP11) и активин, негативно регулирующие рост скелетных мышц.
Блокада активиновых рецепторов приводит к подавлению действия указанных лигандов, что отражается стимулированием роста мышц [1] [2].
Фармакологическое ингибирование активиновых рецепторов усиливает дифференцировку бурых адипоцитов и вызывает рост и активацию бурой жировой ткани. Учитывая, во-первых, важную роль бурого жира в усилении энергетических затрат (за счет недрожательного термогенеза), во-вторых, улучшение гомеостаза глюкозы и чувствительности к инсулину при его активации, в-третьих, регрессию этой ткани с возрастом, увеличение количества бурой жировой ткани и стимуляция ее функций имеет большой потенциал в лечении метаболических нарушений [3] [4].
Сигнализация активина, осуществляемая через рецепторы ActRII, способствует таким эффектам, как отложение липидов (приводит к накоплению висцерального жира и развитию ожирения), подавление роста мышц (атрофия мышечной ткани), деградация белков кардиомиоцитов (разрушение сердечной сократительной ткани).
Блокирование рецепторов ActRII бимагрумабом оказывает противоположный эффект, проявляющийся мобилизацией и метаболизированием жировой ткани, увеличением мышечной массы, восстановлением кальциевого потока в саркоплазматический ретикулум с предотвращением деградации сократительных белков в сердце.
Возможность одновременного восстановления мышечной массы и силы с увеличением энергозатрат, которые предоставляет бимагрумаб, видится весьма привлекательным в задаче лечения ожирения и избыточного веса.
Бимагрумаб: клиническая проверка
BELIEVE
Бимагрумаб проходит клиническое исследование BELIEVE (NCT05616013) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=495), страдающих либо ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м2), либо избыточным весом (ИМТ ≥ 27 кг/м2) с коморбидным состоянием (гипертония, инсулинорезистентность, апноэ сна, дислипидемия).
Среди основных требований к участникам: вес не более 150 кг; хотя бы одна безуспешная попытка похудения посредством поведенческих практик; отсутствие сахарного диабета.
На протяжении 48 недель испытуемым назначают внутривенно плацебо или бимагрумаб (в дозе 10 или 30 мг/кг) на 4-й, 16-й, 28-й и 40-й неделе — в комбинации с еженедельным подкожным семаглутидом (semaglutide) в дозе 1,0 или 2,4 мг или без него. Затем в течение 24 недель пациенты получают бимагрумаб в дозе 30 мг/кг — на 52-й и 60-й неделе.
Первичная конечная точка эффективности лечения заявлена изменением общей массы тела. Среди вторичных конечных точек: изменения таких показателей, как объем талии, процент жира в организме, процент висцерального жира, процент подкожного жира, процент туловищного жира, процент сухой массы (мышечной).
Клиническое испытание BELIEVE завершится к середине 2024 года.
NCT03005288
Клиническое исследование NCT03005288 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=58) с ожирением или избыточной массой тела на фоне сахарного диабета 2-го типа.
На протяжении 48 недель испытуемым каждые 4 недели назначали внутривенные инфузии плацебо или бимагрумаба (10 мг/кг, максимум 1200 мг).
Экспериментальное лечение осуществлялось вместе с реализацией программы изменения образа жизни (сниженная калорийность рациона и повышенная физическая активность). Участники могли продолжать придерживаться противодиабетической терапии (метформин или глиптины, мононазначением или совместно).
Исходные усредненные показатели пациентов: возраст 60,4 лет, масса тела 93,6 кг, масса жировой ткани 35,4 кг.
Вес испытуемых снизился на 6,5% (5,9 кг) в группе бимагрумаба — против снижения на 0,8% (0,8 кг) в группе плацебо (p<0,001). Могло бы показаться, что терапевтический эффект бимагрумаба в задаче похудения незначителен, но это не так.
Дело в том, что назначение бимагрумаба привело к существенной потере жировой массы, вес которой уменьшился на 20,5% (7,5 кг) — против снижения на 0,5% (0,2 кг) в контрольной группе. При этом масса нежировых тканей (тощая масса), напротив, прибавила 3,6% (1,7 кг), тогда как в группе плацебо она уменьшилась на 0,8% (0,4 кг). В группе бимагрумаба статистически значимым образом уменьшились охват талии, соотношение окружностей талии и бёдер, уровень гликированного гемоглобина (HbA1C).
Если разбивать результаты по полу испытуемых, масса жировой ткани (скорректированная на плацебо) уменьшилась на 22,1% (7,5 кг) и 18,4% (6,2 кг) у мужчин и женщин соответственно, тогда как масса нежировой ткани (скорректированная на плацебо) выросла на 5,1% (2,8 кг) и 2,5% (1,0 кг).
- Для сравнения: анализ данных взрослых пациентов (n=140) с ожирением или избыточным весом (без диабета), прошедших 68-недельное клиническое испытание STEP 1 (NCT03548935) фазы III и придерживавшихся программы изменения образа жизни, показал, что еженедельные подкожные инъекции 2,4-мг дозы семаглутида уменьшили жировую массу на 24,7% (10,4 кг), однако одновременно снизили нежировую массу на 13,2% (6,9 кг).
- Анализ данных взрослых пациентов (n=160) с ожирением или избыточным весом (без диабета), прошедших 68-недельное клиническое испытание SURMOUNT-1 (NCT04184622) фазы III и придерживавшихся программы изменения образа жизни, продемонстрировал, что тирзепатид (совокупно три дозовых подгруппы 5, 10 и 15 мг) уменьшил жировую массу на 33,9% при сопутствующем уменьшении нежировой массы на 10,9%.
Бимагрумаб характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ): диарея (у 41% пациентов), мышечные спазмы (41%), инфекции верхних дыхательных путей (16%), рост уровня липазы (11%), тошнота (11%). Все НЯ носили в целом легкую степень выраженности. Диарея отмечалась в основном после первой дозы бимагрумаба, затем ее частота резко падала.
Дополнительные исследования
В 10-недельном клиническом исследовании, которое привлекло взрослых пациентов (n=10) с ожирением или избыточным весом, находившихся в статусе преддиабета (инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе), однократное назначение бимагрумаба (30 мг/кг) отразилось уменьшением жировой массы на 8,7% (2,3 кг) и увеличением нежировой массы на 3,8% (2,0 кг). Каких-либо предписаний следовать программе изменения образа жизни (сниженная калорийность рациона и повышенная физическая активность) не было.
Объединенный анализ пяти клинических испытаний фазы II бимагрумаба среди взрослых пациентов (n=569) без сахарного диабета, из которых 41% были с избыточным весом или ожирением, засвидетельствовал, что после 24 недель лечения в группе максимальной дозы бимагрумаба потеря жировой массы составила 14,6% — против ее прибавления на 2,4% в группе плацебо. Для сравнения: потеря жира в NCT03005288 после 24 недель терапии оказалась сходной — 16,5%.
Экспертные комментарии
Тот факт, что «Илай Лилли» (Eli Lilly) купила «Версанис байо» (Versanis Bio) означает непреложное желание американского фармпредприятия усилить свои позиции на рынке лечения ожирения, подогреваемого сильнейшей конкуренцией со стороны «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
Пока «Версанис» будет продолжать клиническую проверку бимагрумаба (bimagrumab) в сочетании с семаглутидом (semaglutide), агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) авторства «Ново Нордиск», «Илай Лилли» запустит параллельные исследования комбинации бимагрумаба со своими инкретиновыми агонистами, такими как тирзепатид (tirzepatide), двойной агонист GLP1R и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR), и ретатрутид (retatrutide), тройной агонист GLP1R, GIPR и рецептора глюкагона (GCGR).
Бимагрумаб также будет плотно изучен в своей подкожной рецептуре: она удобнее, чем внутривенная, и, похоже, несет меньше нежелательных явлений (НЯ). К слову, бимагрумаб назначается всего лишь один раз в месяц.
Предпосылки для подобных лекарственных коктейлей в целях лечения ожирения существуют весомые.
Во-первых, если исходить из показателя качества снижения веса (WLQ), который рассчитывается путем деления потери жировой массы на потерю общей массы тела с последующим умножением на 100, получается, что существующие лекарственные препараты существенно уступают бимагрумабу, поскольку их назначение приводит к снижению мышечной (нежировой, тощей) массы тела.
Во-вторых, доклиническая проверка на мышиной модели с индуцированным диетой ожирением показала, что добавление к бимагрумабу инкретиновых агонистов, таких как лираглутид (liraglutide), семаглутид или тирзепатид, отражается куда более мощной потерей жировой массы, нежели в случае моноприменения бимагрумаба. При этом комбинация с тирзепатидом оказалась самой сильной, что, впрочем, понятно: двойной агонизм GLP1R и GIPR эффективнее, нежели только агонизм GLP1R. Попутно отмечено снижение уровня циркулирующего лептина приблизительно на 80%. Сочетание бимагрумаба с инкретиновыми агонистами также компенсировало потерю мышечной массы в сравнении с применением только последних.
В-третьих, агонизм GLP1R приводит к снижению избыточного веса главным образом благодаря механизму сдерживания аппетита. Но это же, ввиду снижения потребления белков, отражается потерей мышечной массы. После прекращения назначения агонистов GLP1R лишний вес относительно быстро возвращается. Применению GLP1R-агонистов в обязательном порядке сопутствуют такие НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота и рвота.
Бимагрумаб, во-первых, работает безотносительно снижения калорийности рациона, во-вторых, в течение длительного времени после его отмены не наблюдается возвращение жировой массы, в-третьих, ассоциирован с меньшим числом НЯ.
Кроме того, учитывая вышеописанные положительные эффекты бимагрумаба, он, не исключено, также зарекомендует себя в терапии сердечной недостаточности (как с сохраненной, так и со сниженной фракцией выброса), которая почти всегда сопутствует ожирению.
