Главное
«Зурзувей» (Zurzuvae, зуранолон) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения послеродовой депрессии у взрослых женщин.
Пероральный зуранолон (zuranolone), предложенный «Сейдж терапьютикс» (Sage Therapeutics) и «Байоджен» (Biogen), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале августа 2023 года.
Зуранолон, реализованный в рецептуре капсул, которые рекомендовано принимать каждый вечер на протяжении 2 недель, представляет собой положительный аллостерический модулятор рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) типа A (ГАМКA).
Ранее, в марте 2019 года, «Сейдж» выпустила «Зулрессо» (Zulresso, брексанолон) — первое в мире лекарство против послеродовой депрессии. Брексанолон (brexanolone), располагающий аналогичным зуранолону механизмом действия, требует однократного применения в форме длительной 60-часовой (2,5 суток) внутривенной инфузии под врачебным контролем.
«Зулрессо»: первое лекарство против послеродовой депрессии
Брексанолон поможет справиться с самым распространенным осложнением родов.
Были надежды, что регулятор также разрешит применение зуранолона в лечении большого депрессивного расстройства (клинической депрессии), но FDA в этом отказало.
Для американских пациентов курс лечения послеродовой депрессии при помощи препарата «Зурзувей» обойдется в 15,9 тыс. долларов без учета скидок и дисконтов. Для сравнения: лечение препаратом «Зулрессо» встанет в 34 тыс. долларов.
Согласно отраслевым прогнозам, на пике продаж спрос на «Зурзувей» достигнет уровня 250–500 млн долларов в год.
Присутствие на рынке сразу двух препаратов с одинаковым механизмом действия вполне разумно. Так, «Зулрессо» пригодится для тяжелых пациентов, нуждающихся в срочном снятии депрессивных симптомов, тогда как «Зурзувей» найдет место в обычной практике: либо в качестве поддерживающей терапии после применения брексанолона, либо в случае послеродовой депрессии умеренной тяжести.
Что такое послеродовая депрессия
Послеродовая (постнатальная) депрессия — самое распространенное осложнение родов, обременяющее матерей, детей и членов семьи [1] [2]. Расстройство затрагивает 10–20% рожающих женщин, причем это, как правило, подростки, матери недоношенных детей, а также проживающие в городской местности [1] [2] [3] [4].
Заболевание, которое в 40–80% случаев носит умеренно-тяжелую степень выраженности, предполагает манифестацию депрессивных симптомов, униполярного большого депрессивного расстройства либо расстройства настроения в послеродовой период: обычно в течение первых 4–6 недель — с продолжительностью до года [1] [3] [5] [6].
Влияние послеродовой депрессии на общественное здравоохранение значительно и многофакторно: материнский суицид [7] [8], длительная нетрудоспособность, детская заболеваемость ввиду нарушения привязанности матери к ребенку, хроническое недоедание младенцев в первый год их жизни [1] [9] [10] [11]. Один случай послеродовой депрессии обходится для общества, к примеру, Великобритании в 74 тыс. фунтов стерлингов [12].
В основе механизмов нарушения привязанности матери к младенцу лежат многочисленные аспекты нарушенного родительского поведения, иногда называемого отсутствием чувствительности. У матерей с послеродовой депрессией отмечаются плохая отзывчивость, плохое распознавание сигналов младенца, отстраненность и замкнутость, навязчивость [13] [14].
Если послеродовую депрессию оставлять без внимания и не лечить, у детей возрастает риск возникновения проблем с регуляцией эмоций и социальным поведением [15], в дальнейшем (подростковом возрасте) отмечаются снижение успеваемости и повышенная вероятность развития депрессии [16] [17] [18].
Стигматизация в обществе послеродовой депрессии как психического заболевания приводит к тому, что матери далеко не всегда обращаются за врачебной помощью [19] [20] [21]. И даже если делают это, применяя антидепрессанты в лице расхожих селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые требуют многих недель назначения кряду, должного терапевтического ответа или полной ремиссии всё равно не достигают [22] [23] [24].
Этиология послеродовой депрессии неизвестна [25] [26] [27] [28], но резкое снижение уровня репродуктивных гормонов после родов является, как предполагают, ключевым триггером [26] [27] [28] [29].
Факторы риска послеродовой депрессии включают случаи антенатальной (пренатальной) либо постнатальной депрессии и/или тревожного расстройства в личном или семейном анамнезе [30] [31] [32] [33].
Среди профилактических и терапевтических мероприятий для коррекции послеродовой депрессии: психосоциальное и психологическое консультирование, межличностная терапия, когнитивно-поведенческая терапия, назначение антидепрессантов.
Одобренных лекарственных препаратов, специально ориентирующихся на терапию послеродовой депрессии, предложено не было до момента, когда весной 2019 года не появился «Зулрессо» (Zulresso, брексанолон) — положительный аллостерический модулятор рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) типа A (ГАМКA).
«Зурзувей»: механизм действия зуранолона
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ГГНО), перинатальные гормональные колебания и сигнальный путь гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) вовлечены, как предполагается, в патофизиологию послеродовой депрессии [1] [2] [3] [4].
На мышиных моделях ГАМК-дисфункции продемонстрировано послеродовое депрессивное поведение и дефекты регуляции ГГНО, что указывает на связь ГАМК и ГГНО [1]. Кроме того, плазменная концентрация аллопрегнанолона (эндогенного метаболита прогестерона) — мощного положительного аллостерического модулятора (PAM) синаптических и внесинаптических рецепторов ГАМК типа A (ГАМКA) — значительно снижается после родов, тем самым отражая связь между перинатальными гормональными колебаниями и регуляцией ГАМК [5] [6] [7] [8].
В задаче лечения послеродовой депрессии можно было бы обратиться к непосредственно аллопрегнанолону, однако этот эндогенный ингибирующий прегнановый нейроактивный стероид (NAS) характеризуется низкой водной растворимостью и плохой пероральной биодоступностью, а также относительно легко превращается обратно в свой метаболический прекурсор (прогестерон), что приводит к побочным гормональным эффектам.
Зуранолон (zuranolone, SAGE-217, BIIB125) — пероральная синтетическая версия аллопрегнанолона, располагающая схожим с внутривенным брексанолоном (brexanolone) молекулярно-фармакологическим профилем. Первоначальные исследования in vitro и in vivo, а затем и на людях показали, что зуранолон обладает достаточной пероральной биодоступностью с низко-умеренным клиренсом [9] [10].
ГАМКA-рецепторы, будучи лиганд-зависимыми ионными каналами в химических синапсах нервной системы, тормозят передачу нервного возбуждения и управляются при помощи ГАМК — основного тормозного нейротрансмиттера центральной нервной системы (ЦНС). Взаимодействие зуранолона с ГАМКA-рецепторами увеличивает сродство ГАМК к ним, что приводит к росту поступление ионов хлора внутрь нейронов и гиперполяризации их постсинаптических мембран. Итогом становится угнетение нейрональной активности и торможение межнейронной передачи в ЦНС, что проявляется в форме анксиолитического, седативного и противосудорожного эффектов, подобных на таковые, оказываемые бензодиазепинами.
Аллостерическая модуляция определяет различную степень желаемой активности ГАМКA-рецепторов — вместо их полной активации или отключения. Зуранолон, влияя как на синаптические, так и внесинаптические ГАМКA-рецепторы, модулирует фазическое (быстрое) и тоническое (постоянное) торможение нейротрансмиссии. К слову, активность на внесинаптических ГАМКA-рецепторах особенно важна для лечения пациентов, у которых выработалась толерантность к бензодиазепинам и барбитуратам.
«Зурзувей»: эффективность и безопасность зуранолона в лечении послеродовой депрессии
Безопасность и эффективность препарата «Зурзувей» были изучены в двух клинических исследованиях SKYLARK (NCT04442503) и ROBIN (NCT02978326) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых) среди женщин (n=195 и n=150), столкнувшихся с послеродовой депрессией, которая выразилась манифестацией симптомов большого депрессивного расстройства в период не раньше третьего триместра беременности и не позже первых четырех недель после родов.
Исследования включили пациентов с тяжелой послеродовой депрессией: общий балл по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D) ≥ 26.
Было разрешено продолжать принимать пероральные антидепрессанты, если испытуемые их уже стабильно принимали на протяжении не менее чем 30 дней.
На протяжении 14 дней участники получали плацебо либо зуранолон в дозе 50 мг или 40 мг — соответственно в первом и втором исследованиях.
Первичная конечная точка была установлена изменением общего балла HAM-D на 15-й день.
В группах зуранолона зафиксировано клинически и статистически значимое (p<0,001 и p<0,001) снижение общего балла HAM-D относительно групп плацебо: разница составила 4,0 и 4,2 пункта в первом и втором исследованиях соответственно.
Назначение зуранолона привело к снижению общего балла HAM-D на 15,6 и 17,8 пункта — против снижения на 11,6 и 13,6 пункта в группах плацебо.
Что примечательно, статистически значимая разница (p<0,001 и p<0,05) с плацебо начала проявляться в группах зуранолона уже после 3 дней лечения. Она же сохранилась и по завершении терапии: статистически значимое расхождение регистрировалось и по прошествии 30 дней после лечения.
К ремиссии послеродовой депрессии (общий балл HAM-D ≤ 7) на 15-й день вышли 27% и 45% пациентов — против 17% и 23% (p=0,1110 и p=0,0110). Соответствующие отношения шансов (odds ratio, OR) составили 1,8 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,9–3,6) и 2,5 (1,2–5,2).
Ремиссия на 45-й день оказалась справедливой для 44% и 53% пациентов — против 29% и 30% (p=0,0226 и p=0,0091): OR 2,1 (1,1–3,9) и 2,5 (1,3–5,0).
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Зурзувей» снабжена «чернорамочным» предупреждением относительно отрицательного влияния зуранолона на способность к управлению автомобилем вследствие угнетающего действия на центральную нервную систему. Рекомендовано не садиться за руль и не заниматься другими потенциально опасными видами деятельности как минимум в течение 12 часов после приема препарата.
Среди нежелательных явлений (НЯ) в ответ на назначение зуранолона: сонливость (у 36% пациентов), головокружение (13%), диарея (6%), усталость (5%).
