Главное
«Авелити» (Auvelity, декстрометорфан + бупропион, 45 мг/105 мг) — новый пероральный препарат, предназначенный для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых.
В отличие от всех существующих пероральных антидепрессантов, «Авелити», также известный под кодовым обозначением AXS-05, характеризуется быстрым и продолжительным терапевтическим действием. Улучшение депрессивных симптомов отмечается буквально через неделю, ремиссия наступает через две. «Авелити» способен успешно справиться с симптомами даже тяжелой формы депрессии у большинства пациентов.
Медицинская потребность в новых антидепрессантах, эффективных и безопасных, чрезвычайно высока ввиду продолжающегося роста распространенности депрессивных состояний во всём мире.
Так, только в одних США в 2020 году насчитывался 21 млн взрослых, в предшествовавшем году столкнувшихся как минимум с одним эпизодом большого депрессивного расстройства. Согласно оценкам, осуществленным в период марта-апреля 2021 года, 85 млн взрослых американцев испытывают выраженные депрессивные симптомы, что во много обусловлено продолжающейся пандемией коронавирусной инфекции COVID-19.
«Авелити» разработан «Аксам терапьютикс» (Axsome Therapeutics).
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Авелити» в середине августа 2022 года.
«Авелити» поступит в продажу в начале четвертого квартала 2022 года.
Цена «Авелити» будет определена в ближайшие недели.
«Аксам» собирается искать коммерческого партнера для вывода препарата на рынок за пределами США.
Американский регулятор должен был определиться с одобрением «Авелити» еще в конце августа 2021 года. Однако FDA запросило у «Аксам» дополнительные данные для разрешения неполноты регистрационного досье, связанного с аналитическими методами в разделе «Химические свойства, процесс производства и контроль качества». На тот момент биржевые котировки компании потеряли почти 40%, позже отыграв падение хотя и не в полной мере.
«Аксам» намеревается расширить спектр показаний «Авелити», доказав его применимость в терапии ажитации при болезни Альцгеймера и в качестве вспомогательного средства в лечении никотиновой зависимости для желающих бросить курить.
Что такое большое депрессивное расстройство
Большое депрессивное расстройство, или клиническая депрессия, — хроническое, инвалидизирующее, с биологической подоплекой расстройство, которое характеризуется подавленным настроением, невозможностью ощущать удовлетворение, чувством вины и бесполезности, упадком сил и прочими эмоциональными и физическими симптомами. В тяжелых случаях пациент может прибегнуть к суициду. [1] [2]
Депрессия — распространенное во всём мире заболевание и одна из ведущих причин инвалидизации. Депрессии подвержены приблизительно 3,8% населения планеты, ей страдают где-то 280 млн человек. В странах с низким и средним уровнем дохода проблема депрессии особенно остра: препятствия для эффективного лечения депрессии чинят такие факторы, как нехватка ресурсов, отсутствие подготовленных медицинских работников, связанная с психическими расстройствами социальная стигма. В странах с любым уровнем дохода нередки случаи постановки неправильного диагноза людям с депрессией. [3]
Большое депрессивное расстройство трудно поддается лечению: почти две трети пациентов адекватно не отвечают на существующие пероральные антидепрессанты первой линии терапии. Большинство первоначальных неудач лечения также заканчиваются провалом всех последующих линий терапии. [4]
Пациентам с клинической депрессией ставится диагноз терапевтически резистентной депрессии, если они не отвечают на две и более линий терапии антидепрессантами разных фармакологических групп.
Одобренные в настоящее время пероральные антидепрессанты действуют преимущественно посредством моноаминергических механизмов. Поскольку достижение клинически значимого ответа требует длительного времени их непрерывного приема (до 6–8 недель), а сама терапия сопровождается нежелательными явлениями, это серьезно влияет на приверженность пациентов лечению: зачастую они преждевременно прекращают терапию. [4] [5] [6]
Вот почему существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность в принципиально новых фармакотерапевтических вариантах лечения клинической депрессии: такие препараты должны хорошо переноситься, действовать быстро, обеспечивать устойчивый клинический эффект. [7]
«Авелити»: комбинированный механизм действия декстрометорфана с бупропионом
Комбинированный пероральный препарат «Авелити» (Auvelity, декстрометорфан + бупропион, 45 мг/105 мг), известный под кодовым обозначением AXS-05, представляет собой антагонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) с мультимодальной активностью.
Декстрометорфан (dextromethorphan), будучи неконкурентным антагонистом NMDA-рецептора, также работает как агонист рецептора сигма-1 и ингибитор транспортных белков серотонина и норадреналина.
Антагонизм NMDA-рецептора, являющегося ионотропным глутаматным рецептором, вызывает антидепрессантный эффект, реализуемый модуляцией глутаматной нейропередачи за счет изменения тормозного тонуса интернейронов и/или прямого воздействия на постсинаптический NMDA-рецептор. Агонизм рецептора сигма-1 модулирует глутаматную и моноаминную сигнализацию. [1]
Общеизвестно, что антагонизм NMDA-рецептора при помощи кетамина (ketamine) приводит к быстрому и значительному антидепрессантному эффекту. [2] Однако применение кетамина сопровождается рядом трудностей, включая парентеральное введение, возможность злоупотребления, психотомиметические побочные эффекты, узкое терапевтическое окно. Тем не менее в марте 2019 года «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) удалось вывести на рынок назальный спрей «Справато» (Spravato, эскетамин) для лечения терапевтически-резистентной депрессии, а затем, в августе 2020 года, добавить лечение большого депрессивного расстройства с острым суицидальным мышлением и поведением. Эскетамин (esketamine) представляет собой S(+)-энантиомер кетамина.
Сходство между декстрометорфаном и кетамином с точки зрения фармакологии рецепторов и фармакодинамических эффектов позволяет предполагать, что декстрометорфан характеризуется антидепрессантной эффективность без ограничений, присущих кетамину. Впрочем, обусловлен ли антидепрессантный эффект именно антагонизмом NMDA-рецептора, по-прежнему неясно. [3] [4]
Бупропион (bupropion) служит в качестве бустера (усилителя) биодоступности декстрометорфана, который слишком быстро метаболизируется в организме человека, не достигая концентрации в плазме, необходимой для достижения нужных психотерапевтических эффектов.
Поскольку бупропион ингибирует цитохром P450 2D6 (CYP2D6), а декстрометорфан является субстратом для этого фермента, происходит подавление опосредованного CYP2D6 метаболизма декстрометорфана, что отражается повышением его уровня в плазме и продлением периода полувыведения. Тем самым антидепрессантный эффект наделяется устойчивым характером. [5]
Бупропион выступает двойным ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина. [6]
Кроме того, декстрометорфан и бупропион являются антагонистами никотинового холинорецептора.
Комплексный антидепрессантный механизм действия «Авелити» завязан на ряде сигнальных каскадов, имеющих отношение к синаптической пластичности, и обеспечен усилением синаптических связей и улучшением коммуникационных взаимодействий между клетками головного мозга. Лекарственное соединение повышает в головном мозге уровни серотонина, норадреналина и дофамина, являющихся ключевыми нейротрансмиттерами, вовлеченными в регуляцию настроения.
У «Авелити» отмечены также противовоспалительные свойства. [7] [8] [9] [10] [11] Существует связь между депрессией и воспалением: у пациентов с депрессией отмечаются повышенные сывороточные уровни интерлейкина 6 (IL-6), интерлейкина 1 (IL-1), C-реактивного белка (CRP), фактора некроза опухоли (TNF) и др. воспалительных биомаркеров. [12] [13] [14] [15] [16]
«Авелити»: эффективность и безопасность лечения большого депрессивного расстройства
Главное исследование
Клиническое исследование GEMINI (NCT04019704) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов (n=327) с умеренно-тяжелым (общий балл MADRS ≥ 25) большим депрессивным расстройством.
Исходные характеристики испытуемых: средний возраст 42 года, женщин 66%, средний общий балл MADRS равен 33.
Пациентам два раза в день назначали плацебо или декстрометорфан с буприоном — на протяжении 6 недель; в первые три дня участники получали только одну дозу.
Первичная конечная точка эффективности терапии была заявлена изменением общего балла по шкале Монтгомери — Осберг для оценки депрессии (MADRS) [больше балл — тяжелее депрессивное состояние] по прошествии 6 недель.
Группа «Авелити» продемонстрировала снижение общего балла MADRS на усредненных 16,6 пункта — против 11,9 пункта в группе плацебо (p=0,002).
Получавшие декстрометорфан с буприоном показали статистически значимое (p=0,007) расхождение с контрольной группой уже на 1-й неделе лечения: общий балл MADRS снизился в среднем на 7,3 пункта — против 4,9 пункта.
Применение «Авелити» обеспечило выход к клинической ремиссии (отсутствие клинически значимых симптомов депрессии и общий балл MADRS ≤ 10) по прошествии 2, 3, 4 и 6 недель терапии у 17%, 24%, 32% и 40% пациентов — против 8%, 11%, 12% и 17% в группе плацебо (p=0,013, p=0,002, p<0,001, p<0,001).
Назначение «Авелити» привело к раннему и устойчивому клиническому ответу (снижение общего балла MADRS на ≥ 50%) по прошествии 1, 2, 3, 4 и 6 недель лечения у 15%, 28%, 42%, 49% и 54% пациентов — против 7%, 17%, 25%, 27% и 34% в группе плацебо (p=0,035, p=0,020, p=0,001, p<0,001, p<0,001).
Комбинация из декстрометорфана и буприона оказала статистически значимое влияние на улучшение баллов по шкале общего клинического впечатления об улучшении (CGI-I), по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S), по шкале общего впечатления пациента об улучшении (PGI-I), по короткому опроснику удовлетворенности качеством жизни (Q-LES-Q-SF), по быстрому самоопроснику депрессивной симптоматики (QIDS-SR-16).
Профиль безопасности «Авелити» характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений, возникших во время лечения: головокружение (у 16% пациентов в группе «Авелити» — против 6% в группе плацебо), тошнота (13% против 9%), головная боль (8% против 4%), диарея (7% против 3%), сонливость (7% против 3%), сухость полости рта (6% против 2%). Все побочные реакции носили легко-умеренную степень выраженности.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Авелити» снабжена «чернорамочным» предупреждением о повышенном риске суицидальных мыслей и поведения у детей, подростков и молодых взрослых (18–24 лет), принимающих антидепрессанты. Такую популяцию пациентов следует тщательно контролировать на предмет ухудшения клинической картины и проявления суицидальных наклонностей. «Авелити» не одобрен для применения пациентами педиатрического возраста.
Длительное исследование #1
Клиническое исследование COMET (NCT04039022) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=611) с умеренно-тяжелым (общий балл MADRS ≥ 25) большим депрессивным расстройством.
Исходные характеристики испытуемых: средний возраст 42 года, женщин 62%, средний общий балл MADRS равен 33.
На протяжении 12 месяцев пациентам назначали дважды в день декстрометорфан с буприоном.
Длительное лечение большого депрессивного расстройства препаратом «Авелити» позволило добиться следующих показателей эффективности терапии.
Среднее снижение общего балла MADRS составило 9,1, 14,0 и 21,1 пункта по прошествии 1, 2 и 6 недель. По истечении 6 и 12 месяцев этот бал снизился на 23,9 и 23,0 пункта.
В статусе клинического ответа на лечение депрессии оказались 19%, 40% и 73% пациентов после 1, 2 и 6 недель терапии. Клинический ответ был справедлив для 85% и 83% испытуемых после 6 и 12 месяцев лечения.
Клиническая ремиссия депрессии зафиксирована для 8%, 22% и 53% пациентов после 1, 2 и 6 недель лечения. К этому статусу вышли 69% и 69% участников по прошествии 6 и 12 месяцев терапии.
Явные улучшения депрессивных симптомов, оцениваемые по шкале CGI-I, отмечены у 27%, 50% и 83% пациентов после 1, 2 и 6 недель лечения. Это же зарегистрировано для 87% и 93% пациентов после 6 и 12 месяцев терапии.
Клинический ответ на лечение депрессии по шкале нетрудоспособности Шихана (SDS; общий балл ≤ 12), оценивающей функциональные возможности на работе/в учебе, в социальной жизни, семейной жизни/домашних обязанностях, засвидетельствован для 42,9%, 55,1% и 70,7% пациентов после 1, 2 и 6 недель лечения. Указанное оказалось справедливым для 81% и 76% испытуемых после 6 и 12 месяцев терапии.
Профиль безопасности «Авелити» характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений, возникших во время лечения: головокружение (у 13% пациентов), тошнота (12%), головная боль (9%), сухость полости рта (7%), снижение аппетита (6%). Все побочные реакции носили легко-умеренную степень выраженности.
Длительное исследование #2
Клиническое исследование EVOLVE (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) включило взрослых пациентов (n=186) с умеренно-тяжелым (общий балл MADRS ≥ 25) большим депрессивным расстройством, которые ранее лечились хотя бы одним антидепрессантом в ходе текущего эпизода депрессии и лечение которых себя не оправдало.
Исходные характеристики испытуемых: средний общий балл MADRS равнялся 32.
Пациентам назначали дважды в день декстрометорфан с буприоном — сроком до 15 месяцев.
Назначение «Авелити» привело к быстрому улучшению депрессивных симптомов. Так, среднее снижение общего балла MADRS составило 9,1±7,6 (p<0,001), 13,3±8.6 (p<0,001) и 20,4±7,8 (p<0,001) по прошествии 1, 2 и 6 недель соответственно. При этом клинический ответ был зарегистрирован для 17,7%, 39,0% и 74,2% пациентов. К ремиссии большого депрессивного расстройства вышли 5,7%, 16,2% и 46,0% испытуемых.
Антидепрессантный эффект «Авелити» характеризовался долгосрочностью и устойчивостью на протяжении всех 12 месяцев терапии. Так, статус ремиссии оказался справедливым для 65% и 68% пациентов после 6 и 12 месяцев лечения.
Функциональная ремиссия большого депрессивного расстройства, согласно шкале SDS (общий балл ≤ 6) была достигнута 18%, 31% и 40% пациентов после 1, 2 и 6 недель лечения. По прошествии 6 и 12 месяцев терапии к статусу функциональной ремиссии вышли 54% и 59% испытуемых.
Применение «Авелити» обеспечило снятие тревожности, согласно шкале Гамильтона для оценки выраженности тревоги (HAM-A), у 36%, 51% и 58% пациентов, которые достигли ремиссии по этому клиническому показателю (общий балл ≤ 7) по прошествии 1, 2 и 6 недель лечения. Ремиссия по истечении 6 и 12 месяцев терапии была зафиксирована для 75% и 78% испытуемых.
Длительное назначение «Авелити» характеризовалось приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений: тошнота (у 8,9% пациентов), головная боль (7,5%), сухость полости рта (6,2%), бессонница (5,5%), головокружение (5,5%).
Дополнительное исследование
Клиническое исследование ASCEND (NCT03595579) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, с группой активного контроля, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=80) с умеренно-тяжелым (общий балл MADRS ≥ 25) большим депрессивным расстройством.
Исходные характеристики испытуемых: средний возраст 37,5 лет, женщин 64%, средний общий балл MADRS равен 32.
Участникам назначали либо декстрометорфан с бупропионом, либо только бупропион — дважды в день на протяжении 6 недель.
Применение «Авелити» обеспечило статистически значимое снижение общего балла MADRS: за весь курс лечения его снижение составило в среднем 13,7 пункта — против 8,8 пункта в группе бупропиона (p<0,001).
На 1-й, 2-й и 6-й неделе пациенты, получавшие декстрометорфан с бупропионом, продемонстрировали снижение общего балла MADRS на 7,4, 12,5 и 17,3 пункта — против 4,5, 7,8 и 12,1 пункта в контрольной группе (p=0,169, p=0,024, p=0,013).
Клиническая ремиссия зафиксирована на 6-й неделе у 47% испытуемых в группе декстрометорфана с бупропионом — против 16% в контрольной (p=0,004).
Назначение «Авелити» привело к улучшению других показателей эффективности лечения депрессии, включая баллы по подшкале MADRS-6 (основные симптомы депрессии), по шкале CGI-I, по шкале CGI-S.
Профиль безопасности «Авелити» характеризовался приемлемостью. Не отмечено каких-либо побочных эффектов, связанных с психотомиметическими нарушениями, увеличением массы тела, усилением сексуальной дисфункции.
«Авелити»: рыночные перспективы
Большое депрессивное расстройство свело в могилу множество экспериментальных лекарственных препаратов. Это заболевание весьма нелегко поддается терапии, и потому удивительно, как декстрометрофану с бупропионом удалось влёгкую пройти три клинических испытания, важных для регуляторного одобрения. Более того, терапевтическая эффективность «Авелити» оказалась непротиворечивой во всех трех исследований, чего в случае почти любых ментальных расстройств добиться практически нереально. Общеизвестна проблема проверки лекарств при психоневрологических нарушениях, когда в одном клиническом испытании экспериментальный препарат срабатывает с должной эффективностью, тогда как в другом, пусть даже полностью аналогичном по дизайну, проваливается.
Так, «Авелити», проверенный в опорном клиническом испытании GEMINI (NCT04019704) фазы III, длительном COMET (NCT04039022) фазы III и дополнительном ASCEND (NCT03595579) фазы II, продемонстрировал снижение общего балла MADRS на 16,6, 21,1 и 17,3 пункта по прошествии 6 недель лечения, или, в процентном исчислении от исходного, на 50%, 64%, 54%. К клинической ремиссии депрессии вышли соответственно 40%, 53% и 47% пациентов. И всё это без особых отрицательных явлений.
Длительное применение декстрометрофана с бупропионом улучшило пропорцию пациентов, добравшихся до статуса клинической ремиссии, до 69% за полгода лечения. И опять же без негативных побочных реакций.
«Аксам» хотела бы подкрепить уверенность в терапевтической состоятельности «Авелити», доказав, что он также успешно справляется с терапевтически резистентной депрессией (когда не помогают две и более линий терапии разными стандартными антидепрессантами), но получилось не особо гладко. Клиническое испытание STRIDE-1 (NCT02741791) фазы III, сравнивающее препарат с бупропионом, не смогло продемонстрировать статистически значимый перевес экспериментального лекарства. Проблема была заключена не в самом «Авелити», а недочетах дизайна исследования, приведших к недостаточной статистической мощности. Последующее MERIT (NCT04608396) фазы II подтвердило, что «Авелити» по силам отсрочивать время наступления и предотвращать рецидив депрессивных симптомов. Когорта COMET-TRD в COMET (NCT04039022) также показала должную эффективность терапии. Тем не менее сейчас «Аксам» не рассматривает декстрометрофан с бупропионом в качестве препарата против депрессии, устойчивой к лечению.
«Аксам» убедилась, что «Авелити» пригоден для лечения других клинических значимых групп пациентов: при большом депрессивном расстройстве, не ответившем на одну линию терапии стандартными антидепрессантами, и при большом депрессивном расстройстве с суицидальными наклонностями. Соответствующие когорты COMET-AU и COMET-SI в COMET (NCT04039022) это подтвердили: после 6 недель лечения ремиссия зарегистрирована у 40% и 50% пациентов; суицидальные наклонности исчезли у 60% больных уже на первой неделе терапии.
Параллельно «Аксам» продолжает проверять «Авелити» в терапии ажитации при болезни Альцгеймера и лечении никотиновой зависимости. Так, в клиническом исследовании ADVANCE (NCT03226522) фазы II/III исходный общий балл по опроснику Коэн-Мансфилд для оценки возбудимости (CMAI) снизился почти наполовину, а в клиническом испытании NCT03471767 фазы II декстрометорфан с бупропионом обеспечил большее уменьшение числа выкуриваемых сигарет и большее снижение интенсивности курения в сравнении с назначением только бупропиона, одобренного средства для желающих бросить курить.
Согласно оценкам отраслевых обозревателей, «Авелити» перешагнет порог в полмиллиарда долларов ежегодных продаж только к 2026 году. Столь сдержанные прогнозы обусловлены, очевидно, с задержками регуляторного вердикта. Очевидно, как только препарат будет одобрен, финансовые ожидания резко улучшатся. Что говорить, если до регуляторных проблем прогноз продаж «Авелити» был исключительно оптимистичным: в 2026 году реализация препарата должна была выйти на уровень 1,3 млрд долларов в год.
С позиций защиты интеллектуальной собственности у «Авелити» всё хорошо: фирменная комбинация декстрометорфана с буприоном надежно запатентована до 2037–2040 гг.
