Главное

«Авелити» (Auvelity, декстрометорфан + бупропион, 45 мг/105 мг) — новый пероральный препарат, предназначенный для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых.

В отличие от всех существующих пероральных антидепрессантов, «Авелити», также известный под кодовым обозначением AXS-05, характеризуется быстрым и продолжительным терапевтическим действием. Улучшение депрессивных симптомов отмечается буквально через неделю, ремиссия наступает через две. «Авелити» способен успешно справиться с симптомами даже тяжелой формы депрессии у большинства пациентов.

Медицинская потребность в новых антидепрессантах, эффективных и безопасных, чрезвычайно высока ввиду продолжающегося роста распространенности депрессивных состояний во всём мире.

Так, только в одних США в 2020 году насчитывался 21 млн взрослых, в предшествовавшем году столкнувшихся как минимум с одним эпизодом большого депрессивного расстройства. Согласно оценкам, осуществленным в период марта-апреля 2021 года, 85 млн взрослых американцев испытывают выраженные депрессивные симптомы, что во много обусловлено продолжающейся пандемией коронавирусной инфекции COVID-19.

«Авелити» разработан «Аксам терапьютикс» (Axsome Therapeutics).

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Авелити» в середине августа 2022 года.

«Авелити» поступит в продажу в начале четвертого квартала 2022 года.

Цена «Авелити» будет определена в ближайшие недели.

«Аксам» собирается искать коммерческого партнера для вывода препарата на рынок за пределами США.

Американский регулятор должен был определиться с одобрением «Авелити» еще в конце августа 2021 года. Однако FDA запросило у «Аксам» дополнительные данные для разрешения неполноты регистрационного досье, связанного с аналитическими методами в разделе «Химические свойства, процесс производства и контроль качества». На тот момент биржевые котировки компании потеряли почти 40%, позже отыграв падение хотя и не в полной мере.

«Аксам» намеревается расширить спектр показаний «Авелити», доказав его применимость в терапии ажитации при болезни Альцгеймера и в качестве вспомогательного средства в лечении никотиновой зависимости для желающих бросить курить.

«Авелити» (Auvelity, декстрометорфан + бупропион).

 

Что такое большое депрессивное расстройство

Большое депрессивное расстройство, или клиническая депрессия, — хроническое, инвалидизирующее, с биологической подоплекой расстройство, которое характеризуется подавленным настроением, невозможностью ощущать удовлетворение, чувством вины и бесполезности, упадком сил и прочими эмоциональными и физическими симптомами. В тяжелых случаях пациент может прибегнуть к суициду. [1] [2]

Депрессия — распространенное во всём мире заболевание и одна из ведущих причин инвалидизации. Депрессии подвержены приблизительно 3,8% населения планеты, ей страдают где-то 280 млн человек. В странах с низким и средним уровнем дохода проблема депрессии особенно остра: препятствия для эффективного лечения депрессии чинят такие факторы, как нехватка ресурсов, отсутствие подготовленных медицинских работников, связанная с психическими расстройствами социальная стигма. В странах с любым уровнем дохода нередки случаи постановки неправильного диагноза людям с депрессией. [3]

Большое депрессивное расстройство трудно поддается лечению: почти две трети пациентов адекватно не отвечают на существующие пероральные антидепрессанты первой линии терапии. Большинство первоначальных неудач лечения также заканчиваются провалом всех последующих линий терапии. [4]

Пациентам с клинической депрессией ставится диагноз терапевтически резистентной депрессии, если они не отвечают на две и более линий терапии антидепрессантами разных фармакологических групп.

Одобренные в настоящее время пероральные антидепрессанты действуют преимущественно посредством моноаминергических механизмов. Поскольку достижение клинически значимого ответа требует длительного времени их непрерывного приема (до 6–8 недель), а сама терапия сопровождается нежелательными явлениями, это серьезно влияет на приверженность пациентов лечению: зачастую они преждевременно прекращают терапию. [4] [5] [6]

Вот почему существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность в принципиально новых фармакотерапевтических вариантах лечения клинической депрессии: такие препараты должны хорошо переноситься, действовать быстро, обеспечивать устойчивый клинический эффект. [7]

 

«Авелити»: комбинированный механизм действия декстрометорфана с бупропионом

Комбинированный пероральный препарат «Авелити» (Auvelity, декстрометорфан + бупропион, 45 мг/105 мг), известный под кодовым обозначением AXS-05, представляет собой антагонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) с мультимодальной активностью.

Декстрометорфан (dextromethorphan), будучи неконкурентным антагонистом NMDA-рецептора, также работает как агонист рецептора сигма-1 и ингибитор транспортных белков серотонина и норадреналина.

Антагонизм NMDA-рецептора, являющегося ионотропным глутаматным рецептором, вызывает антидепрессантный эффект, реализуемый модуляцией глутаматной нейропередачи за счет изменения тормозного тонуса интернейронов и/или прямого воздействия на постсинаптический NMDA-рецептор. Агонизм рецептора сигма-1 модулирует глутаматную и моноаминную сигнализацию. [1]

Общеизвестно, что антагонизм NMDA-рецептора при помощи кетамина (ketamine) приводит к быстрому и значительному антидепрессантному эффекту. [2] Однако применение кетамина сопровождается рядом трудностей, включая парентеральное введение, возможность злоупотребления, психотомиметические побочные эффекты, узкое терапевтическое окно. Тем не менее в марте 2019 года «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) удалось вывести на рынок назальный спрей «Справато» (Spravato, эскетамин) для лечения терапевтически-резистентной депрессии, а затем, в августе 2020 года, добавить лечение большого депрессивного расстройства с острым суицидальным мышлением и поведением. Эскетамин (esketamine) представляет собой S(+)-энантиомер кетамина.

Сходство между декстрометорфаном и кетамином с точки зрения фармакологии рецепторов и фармакодинамических эффектов позволяет предполагать, что декстрометорфан характеризуется антидепрессантной эффективность без ограничений, присущих кетамину. Впрочем, обусловлен ли антидепрессантный эффект именно антагонизмом NMDA-рецептора, по-прежнему неясно. [3] [4]

Бупропион (bupropion) служит в качестве бустера (усилителя) биодоступности декстрометорфана, который слишком быстро метаболизируется в организме человека, не достигая концентрации в плазме, необходимой для достижения нужных психотерапевтических эффектов.

Поскольку бупропион ингибирует цитохром P450 2D6 (CYP2D6), а декстрометорфан является субстратом для этого фермента, происходит подавление опосредованного CYP2D6 метаболизма декстрометорфана, что отражается повышением его уровня в плазме и продлением периода полувыведения. Тем самым антидепрессантный эффект наделяется устойчивым характером. [5]

Бупропион выступает двойным ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина. [6]

Кроме того, декстрометорфан и бупропион являются антагонистами никотинового холинорецептора.

Комплексный антидепрессантный механизм действия «Авелити» завязан на ряде сигнальных каскадов, имеющих отношение к синаптической пластичности, и обеспечен усилением синаптических связей и улучшением коммуникационных взаимодействий между клетками головного мозга. Лекарственное соединение повышает в головном мозге уровни серотонина, норадреналина и дофамина, являющихся ключевыми нейротрансмиттерами, вовлеченными в регуляцию настроения.

У «Авелити» отмечены также противовоспалительные свойства. [7] [8] [9] [10] [11] Существует связь между депрессией и воспалением: у пациентов с депрессией отмечаются повышенные сывороточные уровни интерлейкина 6 (IL-6), интерлейкина 1 (IL-1), C-реактивного белка (CRP), фактора некроза опухоли (TNF) и др. воспалительных биомаркеров. [12] [13] [14] [15] [16]

«Авелити»: новый антидепрессант против самых тяжелых депрессий

 

«Авелити»: эффективность и безопасность лечения большого депрессивного расстройства

Главное исследование

Клиническое исследование GEMINI (NCT04019704) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов (n=327) с умеренно-тяжелым (общий балл MADRS ≥ 25) большим депрессивным расстройством.

Исходные характеристики испытуемых: средний возраст 42 года, женщин 66%, средний общий балл MADRS равен 33.

Пациентам два раза в день назначали плацебо или декстрометорфан с буприоном — на протяжении 6 недель; в первые три дня участники получали только одну дозу.

Первичная конечная точка эффективности терапии была заявлена изменением общего балла по шкале Монтгомери — Осберг для оценки депрессии (MADRS) [больше балл — тяжелее депрессивное состояние] по прошествии 6 недель.

Группа «Авелити» продемонстрировала снижение общего балла MADRS на усредненных 16,6 пункта — против 11,9 пункта в группе плацебо (p=0,002).

Получавшие декстрометорфан с буприоном показали статистически значимое (p=0,007) расхождение с контрольной группой уже на 1-й неделе лечения: общий балл MADRS снизился в среднем на 7,3 пункта — против 4,9 пункта.

Применение «Авелити» обеспечило выход к клинической ремиссии (отсутствие клинически значимых симптомов депрессии и общий балл MADRS ≤ 10) по прошествии 2, 3, 4 и 6 недель терапии у 17%, 24%, 32% и 40% пациентов — против 8%, 11%, 12% и 17% в группе плацебо (p=0,013, p=0,002, p<0,001, p<0,001).

Назначение «Авелити» привело к раннему и устойчивому клиническому ответу (снижение общего балла MADRS на ≥ 50%) по прошествии 1, 2, 3, 4 и 6 недель лечения у 15%, 28%, 42%, 49% и 54% пациентов — против 7%, 17%, 25%, 27% и 34% в группе плацебо (p=0,035, p=0,020, p=0,001, p<0,001, p<0,001).

Комбинация из декстрометорфана и буприона оказала статистически значимое влияние на улучшение баллов по шкале общего клинического впечатления об улучшении (CGI-I), по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S), по шкале общего впечатления пациента об улучшении (PGI-I), по короткому опроснику удовлетворенности качеством жизни (Q-LES-Q-SF), по быстрому самоопроснику депрессивной симптоматики (QIDS-SR-16).

Профиль безопасности «Авелити» характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений, возникших во время лечения: головокружение (у 16% пациентов в группе «Авелити» — против 6% в группе плацебо), тошнота (13% против 9%), головная боль (8% против 4%), диарея (7% против 3%), сонливость (7% против 3%), сухость полости рта (6% против 2%). Все побочные реакции носили легко-умеренную степень выраженности.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Авелити» снабжена «чернорамочным» предупреждением о повышенном риске суицидальных мыслей и поведения у детей, подростков и молодых взрослых (18–24 лет), принимающих антидепрессанты. Такую популяцию пациентов следует тщательно контролировать на предмет ухудшения клинической картины и проявления суицидальных наклонностей. «Авелити» не одобрен для применения пациентами педиатрического возраста.

 

Длительное исследование #1

Клиническое исследование COMET (NCT04039022) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=611) с умеренно-тяжелым (общий балл MADRS ≥ 25) большим депрессивным расстройством.

Исходные характеристики испытуемых: средний возраст 42 года, женщин 62%, средний общий балл MADRS равен 33.

На протяжении 12 месяцев пациентам назначали дважды в день декстрометорфан с буприоном.

Длительное лечение большого депрессивного расстройства препаратом «Авелити» позволило добиться следующих показателей эффективности терапии.

Среднее снижение общего балла MADRS составило 9,1, 14,0 и 21,1 пункта по прошествии 1, 2 и 6 недель. По истечении 6 и 12 месяцев этот бал снизился на 23,9 и 23,0 пункта.

В статусе клинического ответа на лечение депрессии оказались 19%, 40% и 73% пациентов после 1, 2 и 6 недель терапии. Клинический ответ был справедлив для 85% и 83% испытуемых после 6 и 12 месяцев лечения.

Клиническая ремиссия депрессии зафиксирована для 8%, 22% и 53% пациентов после 1, 2 и 6 недель лечения. К этому статусу вышли 69% и 69% участников по прошествии 6 и 12 месяцев терапии.