Главное
Биотехнологический стартап «Ньюмора терапьютикс» (Neumora Therapeutics) занимается разработкой новых низкомолекулярных лекарственных препаратов, предназначенных для терапии нейропсихиатрических и нейродегенеративных расстройств.
Ведущим препаратом-кандидатом является навакапрант (navacaprant), изучаемый в лечении большого депрессивного расстройства (клинической депрессии).
На экспериментальном конвейере «Ньюмора» также находятся лекарственные соединения, ориентированные на терапию таких патологий, как ажитация при болезни Альцгеймера, посттравматическое стрессовое расстройство, тревожные расстройства, шизофрения, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона.
«Ньюмора», основанная в конце 2019 года и формально запущенная в начале октября 2021 года, на сегодня смогла собрать инвестиционных денег на внушительную сумму 612 млн долларов, в том числе получив финансирование со стороны «Амджен» (Amgen) в размере 100 млн долларов.
«Авелити»: новый антидепрессант против самых тяжелых депрессий
Декстрометорфан плюс бупропион: мощное лекарственное сочетание, которое поможет при депрессиях, не поддающихся лечению стандартными антидепрессантами.
Подробности
Нейронауки — одна из самых сложных областей для разработки новых лекарственных препаратов. Комплексная биология головного мозга и центральной нервной системы (ЦНС) то и дело ставит в тупик даже самые опытные фармацевтические компании, и потому многие перспективные методы лечения оказываются безуспешными, заставляющими их разработчиков отказываться от дальнейших исследований.
Тем не менее фармотрасль не сдается: продолжающееся углубленное понимание биологии организма и непрестанно совершенствующиеся биотехнологии приоткрывают двери для появления новых лекарственных препаратов.
«Ньюмора терапьютикс» (Neumora Therapeutics) пробует изменить подход к открытию лекарственных молекул для лечения нейропсихиатрических и нейродегенеративных заболеваний. Биотехнологический стартап обращается к фирменной вычислительной платформе, которая анализирует насыщенный массив данных: от циркулирующих биомаркеров и результатов клинических испытаний до МРТ-снимков головного мозга и генетической информации пациентов.
Основной проблемой нейробиологии является то, что заболевания головного мозга и ЦНС исторически лечатся «широкими мазками», то есть отталкиваясь от клинических симптомов, но не генетических или механистических особенностей патологии у каждого конкретного пациента. В ходе разработки соответствующих лекарственных препаратов это приводит к гетерогенным наборам больных в клинических испытаниях, выбору субъективных конечных точек эффективности терапии, сниженной вероятности регуляторного одобрения.
Исследователи и врачи по сути объединяют разнородные патологические состояния, группируя их под эгидой определенных заболеваний. Так, например, клиническая депрессия и генерализованное тревожное расстройство по своим симптомам и признакам совпадают где-то на 80%, а расстройства аутистического спектра правильнее разнести на три отдельных категории, проистекающих из различных материнских факторов риска, таких как инфекции, заболевания суставов и осложнения беременности. «Ньюмора» пытается перевести нейромедицину на рельсы пациент-ориентированного лечения, когда упор делается на коррекцию именно тех конкретных причин, которые действительно «виновны» в развитии болезни среди определенной популяции.
Если патофизиологию некоторых видов рака или редких заболеваний можно отследить по специфическим мутациям в генетическом коде, морфогистологическим изменениям и анатомической локализации, то в случае неврологических заболеваний их развитие обусловлено одновременным воздействием нескольких проблемных областей и сигнальных путей: допустим, генетическими поломками вкупе с триггерными факторами окружающей среды. Решительно недостаточный учет многогранной природы нейропсихиатрических и нейродегенеративных состояний отражается частыми провалами их лечения.
Для наполнения своего экспериментального лекарственного конвейера «Ньюмора» не только самостоятельно провела глубокие исследования, но и совершила ряд приобретений сторонних активов. Так, была поглощена «Блэкторн терапьютикс» (BlackThorn Therapeutics), вышедшая из стен научно-исследовательского института «Скриппс рисёрч» (Scripps Research) и принесшая NMRA-140 и NMRA-511 — соответственно антагонист каппа-опиоидных рецепторов (KOR) и антагонист рецептора вазопрессина 1a (V1aR) с потенциалом их применения в лечении большого депрессивного расстройства и ажитации при болезни Альцгеймера.
Были также куплены: «Абилиан терапьютикс» (Abelian Therapeutics), изучавшая глиальные клетки в качестве факторов, влияющих на развитие заболеваний головного мозга; «Алерион» (Alairion), фокусировавшаяся на открытии и разработке новых лекарственных молекул против расстройств сна и связанных с ними осложнений; «Силабл лайф сайенсиз» (Syllable Life Sciences), придумавшая модели данных, ориентированных на машинное обучение и компьютерное зрение и предназначенных для понимания поведенческого языка тела и помощи разработчикам лекарственных препаратов против неврологических заболеваний.
«Ньюмора» лицензировала у «Амджен» (Amgen) два доклинических лекарственных актива и организовала партнерство с исландской «Дикоуд джинетикс» (deCODE genetics), которая погружена в анализ популяционного генома и его связи с заболеваниями и которую «Амджен» приобрела за 415 млн долларов в 2012 году.
Навакапрант: механизм действия
Навакапрант (navacaprant, NMRA-140, BTRX-335140, BTRX-140) — пероральный низкомолекулярный высокоселективный обратимый антагонист каппа-опиоидных рецепторов (KOR) [1].
Система каппа-опиоидных рецепторов (KOR) играет важную роль в поведенческих расстройствах, связанных со стрессом. В доклинических исследованиях антагонисты KOR ослабили негативные последствия стресса и оказали антидепрессивное и анксиолитическое действие. В клинических испытаниях антагонисты KOR оказали антидепрессивное действие и уменьшили ангедонию. Напротив, агонисты KOR вызывали дисфорию и аверсию [2] [3] [4] [5] [6].
Навакапрант характеризуется мощным ингибированием KOR, к которым располагает более чем 300-кратной селективностью, если сравнивать с таковой для мю-опиоидных рецепторов (MOR). Навакапрант, лишенный агонистического действия на опиоидные рецепторы, не влияет на концентрацию дофамина в оболочке прилежащего ядра. Последнее играет важную роль в когнитивной обработке мотивации, отвращения, вознаграждения (поощрительной значимости, удовольствия, позитивного подкрепления) и обучения подкреплению, то есть участвует в процессе формирования зависимости. Другими словами, навакапрант не проявляет каких-либо свойств, ассоциированных с риском злоупотребления опиоидами [7].
Навакапрант ориентирован на лечение большого депрессивного расстройства (клинической депрессии), причем среди пациентов с высоким уровнем ангедонии (неспособности испытывать удовольствие). Ангедония сопутствует клинической депрессии в 70% ее случаев и обычно плохо поддается стандартной фармакологической коррекции [8] [9] [10].
Повышенная экспрессия KOR отмечается в тех областях головного мозга, которые связаны с мотивацией и вознаграждением — они играют важную роль в регуляции настроения, познания, поощрения и поведения. Не исключено, навакапрант пригодится в терапии других ассоциированных с ангедонией состояний, таких как шизофрения и посттравматическое стрессовое расстройство. Впрочем, гипотеза, предполагающая тесную связь ангедонии с поддающимся коррекции патофизиологическим молекулярным механизмом, нуждается в должной клинической проверке.
KOR-антагонист атикапрант (aticaprant, AVTX-501, CERC-501, JNJ-3964, JNJ-67953964, LY2456302), придуманный «Илай Лилли» (Eli Lilly) и разрабатываемый «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), — ближайший конкурент навакапранта. Атикапрант проходит клиническую программу VENTURA фазы III терапии большого депрессивного расстройства с умеренно-тяжелой ангедонией — в качестве препарата, дополнительного к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (и норадреналина), таким как циталопрам, дулоксетин, эсциталопрам, флувоксамин, флуоксетин, милнаципран, левомилнаципран, пароксетин, сертралин, венлафаксин, десвенлафаксин.
Навакапрант: клиническая проверка
NCT04221230
Клиническое исследование NCT04221230 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) привлекло взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством и явно выраженными симптомами ангедонии.
Испытание, начатое «Блэкторн терапьютикс» (BlackThorn Therapeutics), охватило больных с легко-умеренной клинической депрессией, а затем, когда исследование перешло под крыло «Ньюмора терапьютикс» (Neumora Therapeutics), подключило пациентов с умеренно-тяжелой клинической депрессией (общий балл по шкале Гамильтона для оценки депрессии из 17 пунктов [HAMD-17] ≥ 22 пунктов).
Участникам ежедневно перорально назначали плацебо или навакапрант в дозе 80 мг.
Анализ исходов пациентов (n=100) с умеренно-тяжелым большим депрессивным расстройством установил статистически и клинически значимое улучшение симптомов заболевания. В группе навакапранта общий балл HAMD-17 снизился на 3,0 пункта (p=0,015) после 4 недель терапии и на 2,8 пункта (p=0,037) после 8 недель.
Навакапрант также успешно справился с улучшением симптомов ангедонии: общий балл по шкале оценки ангедонии Снайта — Гамильтона (SHAPS) снизился на 2,4 пункта (p=0,071) и 4,8 пункта (0,001) — соответственно по прошествии 4 и 8 недель лечения.
В общей популяции пациентов (n=171), в том числе включившей депрессию в легкой форме, навакапрант опередил плацебо: снижение общего балла HAMD-17 составило 2,7 пункта (p=0,003) и 1,7 пункта (p=0,121), тогда как снижение общего балла SHAPS получилось равным 2,8 пункта (p=0,004) и 3,4 пункта (p=0,002) — соответственно по истечении 4 и 8 недель терапии.
Применение навакапранта характеризовалось приемлемой переносимостью. С нежелательными явлениями (НЯ), возникшими в ходе лечения, столкнулись 35,3% пациентов в группе навакапранта и 44,1% в группе плацебо, причем серьезных НЯ в группе экспериментальной терапии не отмечено, тогда как в контрольной группе таковые были отмечены среди 4,9% испытуемых. Назначение навакапранта не приводило к сексуальной дисфункции, увеличению массы тела, суицидальному поведению.
KOASTAL
На третий квартал 2023 года намечен запуск клинической программы KOASTAL фазы III, которая проведет навакапрант через три клинических испытания (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых): KOASTAL-1, KOASTAL 2 и KOASTAL 3.
Поставлена задача надежно выяснить эффективность и безопасность монотерапии навакапрантом взрослых пациентов с умеренно-тяжелым большим депрессивным расстройством: исходный общий балл по шкале Монтгомери — Осберг для оценки депрессии (MADRS) ≥ 25 пунктов. Первичная конечная точка эффективности лечения заявлена изменением последнего после 6 недель ежедневного применения навакапранта. Вторичная конечная точка установлена изменением общего балла по шкале SHAPS.
