Главное
«Зулрессо» (Zulresso, брексанолон) стал первым лекарственным препаратом, предназначенным для терапии послеродовой депрессии. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило новинку, разработанную «Сейдж терапьютикс» (Sage Therapeutics), в марте 2019 года. Коммерческий запуск состоялся в конце июня.
Послеродовая (постнатальная) депрессия — самое распространенное осложнение родов, обременяющее матерей, детей и членов семьи. Расстройство затрагивает 10–20% рожающих женщин, причем это, как правило, подростки, матери недоношенных детей, а также проживающие в городской местности. Заболевание, которое в 40–80% случаев носит умеренно-тяжелую степень выраженности, предполагает манифестацию депрессивных симптомов, униполярного большого депрессивного расстройства либо расстройства настроения в послеродовой период: обычно в течение первых 4–6 недель — с продолжительностью до года.
Влияние послеродовой депрессии на общественное здравоохранение значительно и многофакторно: материнский суицид, длительная нетрудоспособность, детская заболеваемость ввиду нарушения привязанности матери к ребенку, хроническое недоедание младенцев в первый год их жизни. Более того, если послеродовую депрессию оставлять без внимания и не лечить, у детей возрастает риск возникновения проблем с регуляцией эмоций и социальным поведением, в дальнейшем отмечаются снижение успеваемости и повышенная вероятность депрессий. Стигматизация в обществе послеродовой депрессии как психического заболевания приводит к тому, что матери далеко не всегда обращаются к какой-либо терапии. И даже если делают это, применяя те же ингибиторы обратного захвата серотонина, которые требуют нескольких недель назначения кряду, должного ответа или полной ремиссии всё равно не достигают.
Этиология послеродовой депрессии неизвестна, но резкое снижение уровня репродуктивных гормонов после родов является, как предполагают, ключевым триггером. Факторы риска включают случаи антенатальной (пренатальной) или постнатальной депрессии в личном или семейном анамнезе. Среди профилактических и терапевтических мероприятий: психосоциальное и психологическое консультирование, межличностная терапия, когнитивно-поведенческая терапия, назначение антидепрессантов. Одобренных лекарственных препаратов, специально ориентирующихся на терапию послеродовой депрессии, до сего момента предложено не было.
Подробности
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (HPA) ось, перинатальные гормональные колебания и сигнальный путь гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) вовлечены в патофизиологию послеродовой депрессии. На моделях ГАМК-дисфункции у мышей продемонстрировано послеродовое депрессивное поведение и дефекты регуляции оси HPA, что указывает на связь ГАМК и HPA. Кроме того, плазменная концентрация аллопрегнанолона — мощного положительного аллостерического модулятора (PAM) синаптических и внесинаптических рецепторов ГАМК типа A (ГАМКA) — значительно снижается после родов, тем самым отражая связь между перинатальными гормональными колебаниями и регуляцией ГАМК.
В задаче терапии послеродовой депрессии можно было бы обратиться непосредственно к аллопрегнанолону, однако этот эндогенный ингибирующий прегнановый нейростероид относительно легко превращается обратно в свой метаболический прекурсор — прогестерон, что приводит к побочным гормональным эффектам.
Брексанолон (brexanolone, SAGE-547) представляет собой синтетическую растворимую фирменную версию аллопрегнанолона. Явным неудобством брексанолона является то, что его однократное применение требует длительной 60-часовой парентеральной инфузии под врачебным надзором.
ГАМКA-рецепторы, будучи лиганд-зависимыми ионными каналами в химических синапсах нервной системы, тормозят передачу нервного возбуждения и управляются при помощи ГАМК — основного тормозного нейротрансмиттера центральной нервной системы (ЦНС). Взаимодействие брексанолона с ГАМКA-рецепторами увеличивает сродство ГАМК к этим рецепторам, что приводит к росту поступление ионов хлора внутрь нейронов и гиперполяризации их постсинаптических мембран. Итогом становится угнетение нейрональной активности и торможение межнейронной передачи в ЦНС, что проявляется в форме анксиолитического, седативного и противосудорожного эффектов, подобных на таковые, оказываемые бензодиазепинами.
Аллостерическая модуляция определяет различную степень желаемой активности ГАМКA-рецепторов — вместо их полной активации или отключения. Брексанолон, влияя как на синаптические, так и внесинаптические ГАМКA-рецепторы, модулирует фазическое (быстрое) и тоническое (постоянное) торможение нейротрансмиссии. К слову, активность на внесинаптических ГАМКA-рецепторах особенно важна для лечения пациентов, у которых выработалась толерантность к бензодиазепинам и барбитуратам.
Как бы то ни было, заслуга «Сейдж» примечательна. На заре разработки брексанолона никто не верил, что послеродовое расстройство можно лечить как-то иначе, нежели напрямую модулируя нейротрансмиттеры, чем и занимаются стандартные антидепрессанты, такие как ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты. «Сейдж», исходившая из гипотезы о куда более фундаментальных механизмах развития депрессии, сделала ставку на масштабные гормональные изменения, которые, случаясь во время беременности и родов, делают женщин уязвимыми к появлению депрессивного состояния.
Одним из расхожих мифов о депрессии является ложная концепция, будто пациенты характеризуются непрекращающейся заторможенностью и вялостью. Это не так: больные могут быть взволнованными, а их негативные мысли — скачкообразными, отмечаются периоды капризности и плохого сна. И потому подход «Зулрессо», направленный на устранение острого гормонального дисбаланса в головном мозге путем коррекции гиперактивных нервных контуров, оказался весьма действенным с точки зрения как скорости наступления терапевтического эффекта, так и его продолжительности.
Безопасность и эффективность «Зулрессо» были изучены в двух клинических исследованиях NCT02942004 и NCT02942017 фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых) среди женщин (n=246), столкнувшихся с послеродовой депрессией, которая выразилась манифестацией симптомов большого депрессивного расстройства в период не раньше третьего триместра беременности и не позже первых четырех недель после родов. Первое испытание включило пациентов с тяжелой послеродовой депрессией (общий балл по шкале Гамильтона для оценки депрессии [HAM-D] ≥ 26), второе — с умеренной (общий балл HAM-D в пределах 20–25). Участники получали 60-часовые внутривенные вливания брексанолона (целевая доза — 60 [только в первом исследовании] или 90 мкг/кг/ч) или плацебо, а затем наблюдались в течение четырех недель.
Первичная конечная точка была установлена изменением общего балла HAM-D после вливания препарата. Брексанолон обеспечил статистически и клинически значимое снижение суммарного балла HAM-D относительно группы плацебо: разница составила 5,5 и 3,7 пункта в первом исследовании (p=0,0013 и p=0,0252) и 2,5 пункта во втором (p=0,0160).
Что примечательно, статистически значимая разница с плацебо начала проявляться в группах брексанолона уже после 24 и 48 часов вливаний препарата — соответственно среди получавших его в дозе 60 и 90 мкг/кг/ч. Клинический эффект улучшения симптомов послеродовой депрессии оказался весьма длительным, сохраняясь на протяжении 30 дней после терапии.
Если говорить о выходе к ремиссии послеродовой депрессии (общий балл HAM-D ≤ 7), брексанолон ее предоставил для 51% (n=19/37) против 16% (n=7/43) пациентов (отношение шансов [OR] 6,0 [95% ДИ: 2,1–17,8]; p=0,0011) и для 61% (n=30/49) против 38% (n=20/52) пациентов (OR 3,4 [95% ДИ: 1,5–7,9]; p=0,0033) — в группах 60 и 90 мкг/кг/ч препарата по окончании 60-часовой инфузии.
Назначение «Зулрессо» сопровождалось следующими побочными реакциями: седацией и сонливостью (21% и 13% пациентов в группах 60 и 90 мкг/кг/ч препарата), головокружением, предобморочным состоянием и вертиго (13% и 12%), сухостью во рту (11% и 3%), потерей сознания (5% и 3%), приливами (5% и 2%), диареей (3% и 2%), болью в ротоглотке (3% и 2%).
Инструкция по медицинскому применению «Зулрессо» идет с «чернорамочным» предупреждением о возможном риске чрезмерной седации или внезапной потери сознания во время вливания препарата.
Что касается спроса на «Зулрессо», прогнозы противоречивы. Так, одни отраслевые эксперты полагают, что препарат, оставаясь нишевым продуктом, не перейдет отметку в 100 млн долларов реализации в год, тогда как другие, усматривающие в нем революционное лекарственное средство, уверены, что брексанолону удастся выйти за пределы 600 млн долларов в год в течение ближайших пяти лет.
Тем временем «Сейдж» вовсю тестирует SAGE-217, который является дальнейшим развитием брексанолона: молекула второго поколения, располагая такими же фармакологическими характеристиками, реализована в пероральной рецептуре, что удобнее для пациентов и врачей, хотя препарат приходится принимать ежедневно, точнее на ночь.
SAGE-217 успешно прошел опорные клинические испытания в задаче терапии тяжелой послеродовой депрессии. Однако препарат-кандидат не справился с позднестадийными клиническими исследованиями лечения большого депрессивного расстройства (клинической депрессии), хотя всё может измениться, когда в следующем году будут собраны результаты еще двух схожих регистрационных проверок. SAGE-217 также изучается в терапии большого депрессивного расстройства, сочетанного с бессонницей, и обкатывается в случае резистентной к лечению депрессии. Если SAGE-217 встанет на коммерческие рельсы, что вполне может произойти в 2021 году, его востребованность позволит быстро выйти на уровень 1,8 млрд долларов к 2024 году.
Парентеральный брексанолон и пероральный SAGE-217 будут вполне себе мирно сосуществовать: первый пригодится для тяжелых пациентов, нуждающихся в срочном снятии депрессивных симптомов, второй найдет место в обычной практике — либо в качестве поддерживающей терапии после применения брексанолона, либо в случае послеродовой депрессии умеренной тяжести.
Главным конкурентом брексанолона и SAGE-217 является ганаксолон (ganaxolone) авторства «Маринус фармасьютикалс» (Marinus Pharmaceuticals). Экспериментальный положительный аллостерический модулятор ГАМКA-рецепторов разрабатывается как в парентеральной, так и пероральной рецептурах. Мало того что профиль безопасности ганаксолона лучше, так его парентеральная форма проверяется в рамках укороченного 24-часового периода инфузии.
Между тем пероральный ганаксолон, назначаемый вслед за инфузионным, не смог заявить о себе должной результативностью терапии послеродовой депрессии. «Маринус», разумеется, хотела бы и дальше продолжать исследования, к примеру, повысив дозу препарата, но ее финансовые запасы намного скромнее, чем у «Сейдж». Потому принято решение сосредоточить силы на проверке перорального ганаксолона в терапии редких форм рефрактерной эпилепсии: рефрактерного эпилептического статуса (RSE), недостаточности циклинзависимого киназоподобного белка 5 (CDKL5), а также эпилептического синдрома из-за мутации гена протокадгерина 19 (PCDH19).
