«Тепезза»: первое лекарство против эндокринной орбитопатии

Главное

«Хорайзн терапьютикс» (Horizon Therapeutics) предложила «Тепезза» (Tepezza, тепротумумаб) — первый препарат, предназначенный для лечения эндокринной орбитопатии. Лекарство одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

Эндокринная орбитопатия (эндокринная офтальмопатия, тиреоидная офтальмопатия, офтальмопатия Грейвса, орбитопатия Грейвса, аутоиммунная офтальмопатия) — редкое (16 и 3 случая на 100 тыс. женщин и мужчин соответственно) аутоиммунное воспалительное заболевание глазницы и периорбитальных тканей, характеризующееся ретракцией верхнего века, отечностью, эритемой, конъюнктивитом, экзофтальмом (выпучивание глаз, проптоз). И хотя патология часто встречается при болезни Грейвса и гипертиреозе, она может иметь самостоятельную природу. По мере прогрессирования заболевания симптомы ухудшаются: усиливается экзофтальм, появляются косоглазие и диплопия (двоение в глазах), растет риск серьезных нарушений зрения.

Существующие подходы к лечению эндокринной орбитопатии предполагают обязательные восстановление нормальной функции щитовидной железы (эутиреоз) и отказ от курения. Среди симптоматических медикаментозных средств: слезозаменители, селен, глюкокортикостероиды, а также (в случае непереносимости или неэффективности последних) микофенолат, ритуксимаб, тоцилизумаб. Аналоги соматостатина и диуретики должного терапевтического эффекта не оказывают. В тяжелых случаях обращаются к наружному облучению глазницы и хирургическим вмешательствам, включающим операции на веках, глазодвигательных мышцах, декомпрессию орбит за счет удаления костной и/или жировой ткани.

Цена по прейскуранту за 500-мг флакон «Тепезза» заявлена в размере 14,9 тыс. долларов. Полный шестимесячный курс лечения американских пациентов в среднем составит 200 тыс. долларов (с учетом приверженности терапии на уровне 75–80% и типичного размера скидок и льгот): восемь инфузий препарата в зависимой от веса дозе, каждая назначается раз в три недели.

«Тепезза»: механизм действия тепротумумаба

Общеизвестно, что рецептор тиреотропного гормона (TSHR) является уникальной мишенью при болезни Грейвса, на которую таргетированы патогенные аутоантитела — тиреотропные иммуноглобулины (TSI). Они, активируя TSHR, провоцируют чрезмерное продуцирование гормонов щитовидной железы. Указанные аутоантитела обнаруживаются у большинства пациентов, причем как с офтальмопатией, так и без нее. Экспрессия TSHR тканями глазницы и инфильтрирующими ее фиброцитами наводит на мысль, что именно он способствует офтальмопатии. Однако тот факт, что у некоторых лиц с офтальмопатией TSI не выявляются, позволяет предположить наличие патогенетического вклада со стороны других аутоантигенов.

Одними из таковых являются иммуноглобулины, активирующие сигнализацию рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R, CD221) и синергично усиливающие эффекты тиреотропного гормона (TSH). Трансмембранный тирозинкиназный рецептор IGF1R отвечает за развитие и метаболизм, регулируя иммунные функции, и потому вполне может быть приемлемой мишенью в терапии аутоиммунных заболеваний.

IGF1R сверхэкспрессируется фибробластами глазницы, а также T- и B-клетками пациентов с болезнью Грейвса. IGF1R и TSHR формируют сигнальный комплекс, посредством которого осуществляется трансактивация первого. Результирующее усиление экспрессии цитокинов приводит к активации фибробластов, которые начинают синтезировать гиалуронан и другие гликозаминогликаны, хорошо связывающие воду, — итогом становится рост объемов ретробульбарных тканей, что вызывает экзофтальм и сдавление зрительного нерва. Параллельно вследствие адипогенеза увеличивается объем жировой ткани.

Изучение фибробластов и фиброцитов глазницы in vitro показало, что антитела, ингибирующие IGF1R, ослабляют действия инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1), TSH, TSI и иммуноглобулинов, выделенных у пациентов с болезнью Грейвса. В итоге открылась возможность для клинической разработки тепротумумаба (teprotumumab, R1507) — полностью человеческого моноклонального антитела против IGF1R.

Тепротумумаб нацелен на IGF1R и связывается с ним, ингибируя автофосфорилирование IGF1R, снижая экспрессию IGF1R на поверхности клеток и подавляя нижележащие сигналы. Тепротумумаб уменьшает воспаление и разрастание тканей, приводит к клинически значимому ослаблению признаков и симптомов эндокринной орбитопатии.

«Тепезза»: эффективность и безопасность тепротумумаба в лечении эндокринной орбитопатии

Безопасность и эффективность тепротумумаба были проверены в клинических испытаниях NCT01868997 фазы II и OPTIC (NCT03298867) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых) среди взрослых пациентов (n=170) с болезнью Грейвса, сопровождающейся эндокринной орбитопатией в активной форме, манифестировавшей не ранее чем 9 месяцев до рандомизации.

Участники должны были прежде не проходить какого-либо медицинского или хирургического вмешательства — кроме местной поддерживающей терапии или пероральных кортикостероидов (в максимальной кумулятивной дозе не более чем 1000 мг метилпреднизолона или его эквивалента). Среди критериев включения: эутиреоидное состояние либо легкий гипо- или гипертиреоз при скрининге, который следовало вывести к стабильному эутиреозу на всём протяжении исследований.

Исходные показатели участников: медиана возраста 52 года (20–79), большинство (73%) женщины, экзофтальм в диапазоне 16–33 мм, у 73% больных отмечалась диплопия, 27% были курильщиками.

Пациенты получали внутривенные инфузии тепротумумаба (вначале 10 мг/кг, а затем 20 мг/кг) каждые три недели или плацебо — в течение 24 недель.

Первичной конечной точкой была выбрана пропорция испытуемых, выдавших ответ на лечение, под которым понималось снижение балла клинической активности заболевания минимум на 2 пункта и уменьшение экзофтальма в исследуемом глазу хотя бы на 2 мм, а также отсутствие ухудшений указанных показателей в глазу, который не подвергался терапии.

В группах тепротумумаба к заявленному критерию успешности терапии вышли 71% и 83% пациентов против 20% и 10% в группах плацебо — соответственно в первом и втором исследованиях. Итоговая разница с плацебо получилась равной 51% (95% ДИ: 33–69) и 73% (95% ДИ: 59–88). Уменьшение экзофтальма составило усредненных 2,5 и 2,8 мм против его уменьшения на 0,2 и 0,5 мм в контрольных группах. Назначение тепротумумаба также обеспечило улучшение вторичных конечных точек, включая степень диплопии (у 53% она полностью исчезла), качество жизни, балл клинической активности заболевания.

Более того, в первом исследовании установлено, что 53% и 67% пациентов, зафиксировавших улучшения соответственно экзофтальма и диплопии, сохранили ответ на терапию и после прекращения лечения — сроком вплоть до 51 недели после последней инфузии тепротумумаба.

Применение тепротумумаба сопровождалось следующими наиболее распространенными побочными реакциями: мышечными спазмами (25% пациентов), тошнотой (17%), алопецией (13%), диареей (12%), усталостью (12%), гипергликемией (10%), нарушением слуха (10%), дисгевзией (8%), головной болью (8%), сухостью кожи (8%).

«Хорайзн» обязуется провести постмаркетинговые клинические исследования, дабы, во-первых, оценить частоту необходимости повторного лечения тепротумумабом и, во-вторых, глубже раскрыть профиль безопасности препарата на более широкой популяции пациентов (необходимо понять, насколько велик риск столкнуться с гипергликемическим событием или обострением воспалительного заболевания кишечника в анамнезе).

Обновление #1

Терапевтический эффект препарата «Тепезза» сохраняется на протяжении длительного времени. Так, из тех пациентов, которые прошли 24-недельное регистрационное клиническое испытание OPTIC (NCT03298867) и завершили последующее 48-недельное наблюдение, 90% (n=18/20) не получали никакого лечения эндокринной орбитопатии на протяжении последующих 120 недель.

Обновление #2

Подтверждено, что повторное назначение «Тепезза» для лечения эндокринной орбитопатии может помочь тем пациентам, которые либо не ответили на терапию в течение первого 24-недельного курса, либо ответили, но затем, в ходе последующих 48-недельных наблюдений, столкнулись с рецидивом (увеличение экзофтальма на ≥ 2 мм и/или увеличение балла CAS на ≥ 2).

Клиническое исследование OPTIC-X (NCT03461211) фазы III, в котором приняли участие вышеобозначенные больные из регистрационного клинического испытания OPTIC (NCT03298867) и которое предполагало дополнительный 24-недельный курс «Тепезза», показало, что из 5 неответивших пациентов на лечение ответили 2 человека, у 1 экзофтальм уменьшился на 1,5 мм (от исходного уровня в OPTIC), 2 прекратили терапию. Из тех пациентов (n=8), которые столкнулись с рецидивом, 5 испытуемых (63%) ответили на лечение (экзофтальм уменьшился в среднем на 3,3±0,7 мм).

Обновление #3

Реальная клиническая практика лечения эндокринной орбитопатии показала высокую приверженность пациентов назначению «Тепезза». Так, из 1101 человек, которые приступили к терапевтическому курсу из 8 инфузий тепротумумаба, свыше 90% прошли его полностью. Отклонение от протокола лечения зафиксировано лишь среди 1%, а 8% пациентов прекратили лечение по причине нежелательных явлений.

«Тепезза»: рыночные перспективы

Как полагают эксперты, будущее «Тепезза» видится безоблачным. Дело в том, что традиционные инвазивные хирургические вмешательства при эндокринной орбитопатии, направленные на коррекцию экзофтальма и диплопии, обычно не осуществляются до того момента, пока не исчезнет воспаление глаза, а заболевание не прогрессирует до стадии фиброза.

Согласно прогнозам экспертов EvaluatePharma, продажи «Тепезза» достигнут почти полмиллиарда долларов к 2024 году.

Перспективы «Тепезза» и существующий денежный поток от реализации имеющегося портфеля препаратов, который сгенерировал 936,5 млн долларов за первые девять месяцев минувшего 2019 года и который включает противоподагрический «Кристекса» (Krystexxa, пеглотиказа), позволяют «Хорайзн» не опасаться за свою стабильность. Предприятие готово приобрести или лицензировать какие-либо экспериментальные лекарственные соединения в интересующих секторах, таких как ревматология, нефрология, эндокринология и офтальмология.

«Хорайзн» завладела тепротумумабом в ходе поглощения «Ривер вижн дивелепмент» (River Vision Development) за авансовых 145 млн долларов в мае 2017 года. Последняя лицензировала молекулу у «Рош» (Roche), которая в свою очередь получила ее у оригинатора в лице датской «Дженмаб» (Genmab).

В ближайшее время «Хорайзн» собирается оценить пригодность тепротумумаба в терапии диффузной кожной склеродермии — редкого фиброзного заболевания, при котором чрезмерное продуцирование коллагена вызывает утолщение и затвердевание больших участков кожи.

Высокая планка терапевтической эффективности, установленная тепротумумабом, оставляет немного шансов другим фармкомпаниям, которые занимаются разработкой препаратов для лечения эндокринной орбитопатии. Так, «Имьюновант» (Immunovant) в составе «Ройвант сайенсиз» (Roivant Sciences) проводит клинические испытания NCT03922321 и NCT03938545 фазы IIa и IIb экспериментального IMVT-1401 (RVT-1401), полностью человеческого моноклонального антитела против неонатального Fc-рецептора (FcRn). Последний фактически спасает иммуноглобулины G (IgG) от распада, связывая их с эндосомами и возвращая в кровоток, тем самым продлевая время полужизни. При аутоиммунных состояниях, когда организм ошибочно вырабатывает патогенные IgG-антитела к собственным тканям, FcRn вносит существенный вклад в хронический процесс, предотвращая лизосомальное разрушение указанных IgG-антител. Соответственно имеет смысл блокировать взаимодействие между FcRn и IgG.

Несмотря на успех клинических исследований NCT02713256 фазы II, «Новартис» (Novartis) пока не желает продолжать разработку искалимаба (iscalimab, CFZ533) при болезни Грейвса — швейцарскому фармгиганту интересны другие аутоиммунные показания, такие как трансплантация почки или печени, синдром Шегрена, системная красная волчанка, волчаночный нефрит. Искалимаб — полностью человеческое моноклональное антитело, блокирующее CD40. Известно, что костимулирующий сигнальный путь CD40-CD154 (CD40L) играет значительную роль в патогенезе болезни Грейвса, промотируя активацию аутореактивных B-клеток и способствуя образованию и функциям интратиреоидной эктопической лимфоидной структуры.

Британо-бельгийская «Апитоп интернешнл» (Apitope International), разрабатывающая первые в своем классе антигенспецифические лекарственные соединения для терапии аутоиммунных заболеваний, сделала ставку на так называемые апитопы — эпитопы, которые не зависят от процессирования антигена. Речь идет о растворимых синтетических пептидах, которые имитируют естественно процессируемые эпитопы и которые предназначены для восстановления баланса иммунной системы (толерантности к аутоантигенам). Апитопы характеризуются высокой селективностью и модулируют только клетки-мишени во избежании общей иммунной супрессии. ATX-GD-59 представляет собой пептидную смесь из двух различных иммунодоминантных апитопов TSHR: препарат подавляет T-клетки CD4⁺ и T-зависимый клеточный иммунный ответ.

Неизвестной остается судьба K1-70 — полностью человеческого моноклонального аутоантитела, связывающего TSHR и препятствующего стимуляции последнего со стороны TSH и TSI. Аутоантитело выделено из периферических лимфоцитов пациента с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, и потому представляет собой «естественный» ингибитор TSHR-стимуляции. За молекулой стоит «Эй-ви севен» (AV7).

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Тепезза» (Tepezza, тепротумумаб) в США. [PDF]

Tepezza. FDA Approval Presentation. January 21, 2020. [PDF]

Teprotumumab for the Treatment of Active Thyroid Eye Disease. N Engl J Med. 2020 Jan 23;382(4):341-352. [источник] [PDF]

Teprotumumab for Thyroid-Associated Ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1748-1761. [источник] [PDF]