«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.

Sanofi сыграет в Бога

Купленная Synthorx придумала расширенный генетический алфавит.

Коротко

  • «Санофи» (Sanofi) заплатит приблизительно 2,5 млрд долларов наличными за приобретение «Синторекс» (Synthorx), которая стала публичной в декабре 2018 года. Сделка, ожидаемая к закрытию в первом квартале 2020 года, позволит парижской фармкомпании усилить наработки в области терапии онкологических и аутоиммунных заболеваний.
  • Ноу-хау «Синторекс» представлено биотехнологической платформой Expanded Genetic Alphabet (англ. расширенный генетический алфавит), позволяющей создавать прежде несуществовавшие аминокислоты, названные синторинами (synthorin). Путем добавления искусственной новой пары оснований ДНК, X–Y, к естественным парам, A–T и G–C, открываются недостижимые при помощи имеющихся двадцати аминокислот возможности разработки лекарственных соединений с перепрограммированной фармакологией.
  • Масштабные инвестиции «Санофи» входят в программу кардинальной реструктуризации бизнеса французского фармацевтического гиганта, затеянные новым исполнительным директором Полом Хадсоном (Paul Hudson).

 

Подробности

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

THOR-707, ведущий препарат-кандидат «Синторекс», представляет собой вариант рекомбинантного интерлейкина 2 (IL-2) человека, ориентирующегося на уничтожение опухолевых клеток посредством активации T-киллеров CD8+ и естественных киллеров (NK), но без жизнеугрожающего синдрома сосудистой утечки (VLS), который сопровождает применение того же «Пролейкина» (Proleukin, алдеслейкин) — рекомбинантного IL-2 человека, предложенного «Нестле» (Nestlé) и одобренного в 1992 году для лечения метастатической почечно-клеточной карциномы, а в 1998-м для терапии метастатической меланомы.

Алдеслейкин (aldesleukin) стал первым иммуноонкологическим препаратом, причем задолго до того, как иммуноонкология набрала нынешнюю сверхпопулярность. Однако ввиду того, что IL-2 располагает равно как иммуностимулирующими свойствами, так и иммуноподавляющей активностью, — в зависимости от типа рецепторного комплекса, с которым он связывается (αβγ или βγ), — результирующая токсичность серьезно скрадывает терапевтические преимущества. Кроме того, IL-2 относительно быстро распадается, требуя частого назначения в высоких дозах, что дополнительно усиливает побочные эффекты.

Sanofi сыграет в БогаTHOR-707 решает указанные проблемы путем внедрения новой аминокислоты в «правильное место» IL-2 так, что затем ковалентно прикрепляемый к этой аминокислоте полиэтиленгликоль (PEG) пегилирует IL-2, не давая ему возможности связываться со своим альфа-рецептором (IL-2Rα) [CD25] — но только с бета- и гамма-рецепторами (IL-2Rβ [CD122] и IL-2Rγ [CD132]). В итоге устраняется нежелательное промотирование интерлейкином 2 дифференцировки незрелых T-клеток в иммуносупрессорные регуляторные T-клетки (Treg) CD4+. Пегилирование позволяет назначать THOR-707 один раз в две-три недели.

Sanofi сыграет в БогаС позиции противоопухолевой активности THOR-707 обеспечивает, согласно доклиническим исследованиям, экспансию T-клеток CD8+ и опухолевую инфильтрацию ими на уровне, сравнимом с таковым, который реализуется при помощи ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ), таких как блокаторы PD-(L)1 и CTLA-4.

Клинические испытания HAMMER (NCT04009681) фазы I/II (нерандомизированные, открытые, многоцентровые) среди пациентов (n=300) с распространенными и/или метастатическими солидными опухолями проверяют мононазначение THOR-707 и его применение вместе с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), ингибитором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

На доклиническом конвейере «Синторекс» зреют и другие экспериментальные синторины:

НЕ ПРОПУСТИТЕ
  • THOR-809. Синториновый пегилированный IL-2 высокоселективно связывается, в отличие от THOR-707, с IL-2Rα, а не IL-2Rβ и IL-2Rγ, тем самым способствуя экспансии Treg CD4+, иммуносупрессивное действие которых востребовано при аутоиммунных заболеваниях.
  • Синториновый пегилированный интерлейкин 15 (IL-15). Способен устойчиво поддерживать активацию антигенспецифических T-клеток памяти CD8+, является сильным активатором NK-клеток, оказывает влияние на все аспекты биологии T-клеток CD8+, включая их развитие, активацию, пролиферацию, выживаемость и цитотоксичность.
  • Синториновый пегилированный интерлейкин 10 (IL-10). Критически важен для пролиферации и цитотоксической активности T-клеток CD8+; усиливает стимуляцию активированных T-клеточным рецептором (TCR) T-клеток CD8+, наделяя их антиапоптотической и пролиферативной сигнализацией; сниженный уровень IL-10 ослабляет иммунологический надзор, результируя повышенной частотой появления опухолей.

Покупка «Синторекс» стала первой крупной сделкой слияния и поглощения, заключенной при правлении Пола Хадсона (Paul Hudson) — нового исполнительного директора «Санофи», который, оставив пост главы фармацевтического бизнеса «Новартис» (Novartis), 1 сентября сменил Оливье Брандикура (Olivier Brandicourt).

«Синторекс» (Synthorx).THOR-707 и экспертиза «Синторекс» пополнят растущий онкологический портфель «Санофи». И хотя продажи противораковых лекарственных средств внесли менее 5% в совокупный доход компании за первые девять месяцев текущего 2019 года, онкологические программы находятся на приоритетном месте в исследовательской деятельности предприятия, занимая приблизительно треть от всего ассортимента клинических препаратов-кандидатов.

THOR-707 позиционируется тем базисом, которой ляжет в основу будущих иммуноонкологических комбинаций: будут приготовлены терапевтические коктейли, включающие лекарственные соединения, таргетированные на PD-L1, CD38, модуляторы эффекторных T-клеток и NK-клеток.

ОБРАТИТЕ ВНИМАНИЕ

Платформу «Синторекс» также запланировано использовать в сочетании с другими технологическими решениями, которые дадут начало лекарствам следующего поколения, таким как конъюгаты, слитые белки, мультиспецифические молекулы. Синторины, не исключено, получится интегрировать с платформой однодоменных антител (так называемых нанотел), полученной благодаря поглощению бельгийской «Аблинкс» (Ablynx) в январе 2018 года за 3,9 млрд евро (4,8 млрд долларов).

Терапией различных распространенных и/или метастатических солидных опухолей на базе интерлейкина 2 занимаются и другие.

Sanofi сыграет в Бога
Некоторые экспериментальные онкологические программы, обращающиеся к интерлейкину 2 (IL-2). Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Так, «Нектар терапьютикс» (Nektar Therapeutics), в которую крупно вложилась «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), поставила на бемпегалдеслейкин (bempegaldesleukin, NKTR-214) — пегилированный агонист IL-2Rβ, стимулирующий пополнение пула эндогенных инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) и превращающий PD-L1-отрицательные опухоли в положительные, которые намного сильнее отвечают на назначение блокаторов PD-(L)1. Бемпегалдеслейкин проверяется при 13 терапевтических онкологических показаниях, включая рак поджелудочной железы и рак мочевого пузыря.

Немецкая «Имьюнсервис» (Immunservice) тестирует «Пульмолейкин» (Pulmoleukin) — ингаляционный IL-2 против легочных метастазов при почечно-клеточной карциноме.

«Рош» (Roche) обкатывает RG7461 — рекомбинантный слитый белок, состоящий из моноклонального антитела против белка активации фибробластов, альфа (FAP), прилинкованного к модифицированному IL-2, избавленного от связывания с IL-2Rα.

«Алкермес» изучает ALKS 4230 — слитый белок, который включает IL-2 с круговыми перестановками и IL-2Rα (для стерической изоляции) и который связывается с IL-2Rβ и IL-2Rγ.

«Байониз терапьютикс» (Bioniz Therapeutics) воплощает BNZ-1, ингибирующий не только IL-2, но и интерлейкин 9 (IL-9) и интерлейкин 15 (IL-15), что востребовано в терапии лейкоза больших гранулярных лимфоцитов (LGLL) и кожной T-клеточной лимфомы (CTCL), а также очаговой алопеции.

 

Расширенный генетический алфавит

Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) — макромолекула, присущая всем известным организмам и многим вирусам, которая хранит генетические инструкции, необходимые для их развития, функционирования, роста и размножения. Генетический код, записанный в ДНК, состоит из последовательности нуклеотидов, каждый из которых включает одно из четырех азотистых оснований — цитозин (C), гуанин (G), аденин (A), тимин (T). Комбинации из трех таковых образуют 64 возможных кодона, кодирующих 20 аминокислот, из которых затем собираются белки.

Исследователи из НИИ им. Скриппса под руководством Флойда Ромесберга (Floyd Romesberg) придумали два новых искусственных нуклеотида, d5SICS (X) и dNaM (Y), а затем разработали процессы их встраивания в ДНК с последующей ее репликацией при помощи Escherichia coli, причем без каких-либо изменений. Другими словами, удалось расширить генетический алфавит, универсальный для всего живого: большее количество кодонов (216) дает начало новым синтетическим аминокислотам (172), и, значит, в ДНК можно записывать большее количество информации. В итоге открываются шикарные перспективы в задачах разработки лекарственных белковых соединений, характеризующихся усовершенствованными характеристиками доставки, избирательности и эффективности.

Для масштабируемой продукции синторинов был создан полусинтетический фирменный штамм E. coli, позволяющий реплицировать, поддерживать, транскрибировать и транслировать X–Y в новые аминокислоты. E. coli экспрессирует нуклеотидный транспортер (A), обеспечивающий контролируемую сохранность генетической информации X–Y. Пополнение культур штамма нуклеотидами X и Y приводит к их внутриклеточному накоплению в целях репликации ДНК, кодирующей гены, содержащие X–Y (B). Индукция транскрипции стимулирует клетки на экспрессию синториновых мРНК, несущих неканонические кодоны, и ортогональные тРНК, их декодирующие (C). Спроектированные тРНК-синтетазы распознают и специфически наделяют синториновые тРНК соответствующими новыми аминокислотами (nAA), добавленными в среду (D). Наконец, естественный клеточный механизм трансляции использует собранные компоненты для декодирования кодонов X–Y, сайт-специфично встраивая nAA в готовый синторин (E).

Sanofi сыграет в Бога

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ