Главное
«Акейдиа фармасьютикалс» (Acadia Pharmaceuticals) поделилась подробными результатами экспериментальной терапии психозов, вызванных деменцией, — при помощи пимавансерина (pimavanserin). Об успешной проверке было объявлено три месяца назад, и тогда биржевые котировки «Акейдиа» удвоились, и это совсем не случайно, потому что в настоящее время не существует одобренных лекарственных средств по данному показанию.
Нейропсихиатрические симптомы при деменции, которой страдают приблизительно 50 млн человек в мире, чрезвычайно распространены и гораздо обременительнее, нежели когнитивные симптомы, вынуждая, в связи с масштабными функциональными нарушениями, обращаться к специализированному уходу, например, в домах престарелых. Нейропсихиатрические симптомы, с которыми сталкиваются 60–90% пациентов с деменцией, охватывают широкий спектр состояний, как то: депрессию, тревогу, апатию, галлюцинации, бред, агрессию, психомоторное возбуждение, поведенческие нарушения с «блужданием», паранойю, нарушение сна, эйфорию, раздражительность и т. п. Что касается психозов, — как нарушений психической деятельности, которые приводят к искажению реального мира в сознании и которые проявляются галлюцинациями и/или бредовыми состояниями, — они отмечаются у трети пациентов с деменцией.
Имеющийся фармакологический арсенал в целом не пригоден для терапии нейропсихиатрических нарушений при деменции. Так, ингибиторы холинэстеразы не обеспечивают клинически значимых улучшений психотических симптомов, антидепрессанты характеризуются весьма слабыми положительными эффектами или, напротив, приводят к отрицательным побочным реакциям, а нейролептики существенно увеличивают смертность. Именно потому столь велика незакрытая медицинская потребность в новых лекарственных средствах.
«Нуплазид» (Nuplazid, пимавансерин) — единственный коммерциализированный актив «Акейдиа». Препарат был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в апреле 2016 года для терапии галлюцинаций и бредовых состояний, вызванных психозом на фоне болезни Паркинсона: они случаются приблизительно у половины пациентов.
Отправка регистрационного досье на расширение спектра применимости пимавансерина запланирована в первой половине 2020 года. Если регулятор соблаговолит, спрос на «Нуплазид» резко взлетит, ведь рынок психозов при деменции где-то в десять раз больше, чем таковой для паркинсонического психоза.
Подробности
Опорные клинические испытания HARMONY (NCT03325556) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) проверили пимавансерин в терапии галлюцинаций и бредовых состояний, вызванных умеренно-тяжелым психозом по причине легко-тяжелой деменции, среди широкой популяции пациентов (n=392): участники страдали самыми распространенными подтипами деменции, включая болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, деменцию при болезни Паркинсона, сосудистую деменцию, лобно-височную деменцию.
Дизайн исследований предполагал 12-недельный открытый период стабилизации, в ходе которого пациентам назначали 34 мг пимавансерина один раз в день. Исходя из переносимости в течение первых четырех недель, дозу можно было снизить до 20 мг, если это было клинически оправданно. Затем ответившие (минимум 30-процентное ослабление психотических симптомов) и рандомизированные испытуемые переходили к двойному слепому периоду, продолжая ежедневно получать пимавансерин (34 или 20 мг) или плацебо — максимум 26 недель либо до рецидива психоза.
Под рецидивом (психотическое обострение или значительное ухудшение психотического статуса после периода стабилизации) подразумевались: госпитализация по причине вызванного деменцией психоза, существенное ухудшение психотической симптоматики, выход из клинических испытаний ввиду отсутствия эффективности, назначение «вне инструкции» нейролептиков для терапии галлюцинаций и/или бредовых состояний.
Применение пимавансерина существенно отсрочило время до рецидива психоза в сравнении с плацебо: препарат в 2,8 раза снизил вероятность такового (отношение рисков [HR] 0,353 [95% ДИ: 0,172–0,727]; односторонний критерий p=0,0023).
В зависимости от основного заболевания снижение риска рецидива психоза составило: при болезни Альцгеймера — с 22,6% до 13,1%, при деменции с тельцами Леви — с 66,7% до 0%, при болезни Паркинсона — с 50,0% до 6,7%.
Пимавансерин статистически значимо уменьшил риск отказа от лечения по любой причине: в 2,2 раза (HR 0,452 [95% ДИ: 0,261–0,785]; односторонний критерий p=0,0024).
В открытом периоде испытаний пимавансерин на 75,2% ослабил выраженность психотической симптоматики, согласно изменению общего балла в доменах бреда и галлюцинаций шкалы оценки позитивных симптомов (SAPS-H+D).
Пимавансерин засвидетельствовал приемлемую переносимость на протяжении всего девятимесячного периода испытаний. У пациентов не отмечено ухудшений когнитивного статуса, согласно краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), или моторных симптомов, согласно сокращенной рейтинговой шкале экстрапирамидальных симптомов (ESRS-A). Профиль безопасности пимавансерина в целом не отличался от такового для плацебо. Пимавансерин не привел к клинически значимому изменению показателей жизненно важных функций, массы тела, дневной седации.
Пимавансерин (pimavanserin), будучи недофаминергическим атипичным антипсихотиком, характеризуется уникальным механизмом действия по отношению к другим нейролептикам. Молекула ведет себя как селективный обратный агонист и антагонист серотонинового рецептора 5-HT2A, причем с 40-кратной избирательностью к нему, если сравнивать с избирательностью к рецептору 5-HT2C. Пимавансерин не проявляет какой-либо существенной аффинности либо активности ни к серотониновому рецептору 5-HT2B, ни к дофаминовым (включая D2), ацетилхолиновым мускариновым, гистаминовым или адренергическим рецепторам либо кальциевым каналам.
Продолжается позднестадийная проверка пимавансерина в качестве добавочной терапии, во-первых, клинической депрессии (большого депрессивного расстройства) и, во-вторых, негативных симптомов при шизофрении.
В июле 2019 года пимавансерин провалил клинические испытания ENHANCE (NCT02970292) фазы III, изучившие его добавочное применение в терапии взрослых пациентов с шизофренией и персистирующим недостаточным ответом на назначаемые антипсихотические препараты, такие как арипипразол, рисперидон, оланзапин, луразидон, карипразин, брекспипразол, азенапин.
В 2017 году прошел слух, будто «Пфайзер» (Pfizer) присматривается к поглощению «Акейдиа».
В 2017 и 2018 гг. «Нуплазид» заработал 124,9 и 223,8 млн долларов соответственно, в 2019-м он выйдет, как ожидается, на уровень 330–340 млн долларов продаж. Согласно отраслевым прогнозам, только по нынешнему показанию «Нуплазид» может добраться до 1,1 млрд долларов реализации в 2024 году. Если пимавансерин получит регуляторное одобрение для терапии психозов из-за деменции, он почти мгновенно доберется до уровня препарата-бестселлера: пиковый спрос предполагается на уровне 2–2,5 млрд долларов.
Основной проблемой «Нуплазида» является «чернорамочное» предупреждение о повышенном риске смерти пожилых пациентов: вероятность летального исхода выше в 1,6–1,7 раз, чем при назначении плацебо, хотя в большинстве случаев причиной смерти являлись сердечно-сосудистые или инфекционные причины.
В апреле 2018 года CNN выпустила расследование, напиравшее на факты сотен смертей при назначении пимавансерина, хотя и указала на невозможность доказать их прямую связь с препаратом. В июле Southern Investigative Reporting Foundation подготовила отчет, свидетельствующий равно как об указанном, так и том, что FDA одобрило «Нуплазид» весьма странным образом. Так, регуляторный вердикт был вынесен по результатам шестинедельного клинического исследования с охватом двух сотен пациентов, даром что три предшествовавших испытания провалились, а некоторые эксперты выступали категорически против выпуска препарата на рынок. Кроме того, оценка эффективности терапии проводилась на базе девяти психотических симптомов, хотя обычно используется стандартная 20-уровневая шкала, а подобранные пациенты характеризовались высокой вероятностью ответа на абсолютно любое лекарство.
В сентябре FDA заявило, что не видит никаких проблем с безопасностью пимавансерина: мол, страдающие болезнью Паркинсона и так в среднем живут два–четыре года после манифестации психоза.
