В начале 2021 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.) при финансовой поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс запустит опорное клиническое испытание IMPOWER 22 фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), которое сравнит эффективность и безопасность экспериментального ислатравира (islatravir) с «Трувадой» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовир) авторства «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) в задаче доконтактной профилактики ВИЧ-инфицирования (PrEP).
ДЕТАЛИ. Будут приглашены цисгендерные женщины и девушки от 16 лет (n=4500), находящиеся в группе высокого риска заражения ВИЧ и проживающие в африканских странах к югу от Сахары и Соединенных Штатах. Выбор участников из африканских стран очевиден: инфекция ВИЧ здесь приобрела форму эндемии — на этих территориях проживает свыше двух третей всех ВИЧ-зараженных в мире.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО. Пероральный ислатравир назначается один раз в месяц, пероральный «Трувада» — каждый день. Если удастся доказать, что ислатравир достойно справляется с PrEP-задачей, профилактика ВИЧ выйдет на качественно новый уровень: вместо 365 таблеток «Трувады» достаточно 12 таблеток ислатравира.
ЧТО ДАЛЬШЕ. В планах «Мерк и Ко» стоит организация клинического исследования IMPOWER 24 фазы III, которое оценит ежемесячное применение ислатравира в целях доконтактной профилактики ВИЧ-инфицирования среди других групп людей высокого риска заражения, — в том числе гомосексуалистов и трансгендерных женщин.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. Ислатравир (islatravir, ISL, MK-8591, EFdA) — первый представитель нового антиретровирусного класса нуклеозидных ингибиторов транслокации обратной транскриптазы (NRTTI).
- Благодаря трем химическим группам — 4′-этинильной, 3’-гидроксильной и 2-фторной — молекула характеризуется уникальными фармакологическими свойствами. Таковые проявлены следующим образом: тесным связыванием с консервативным гидрофобным карманом в обратной транскриптазе ВИЧ-1 с препятствованием транслокации удлиненного ДНК-праймера, что приводит к немедленному обрыву цепи; очень высокой аффинностью к обратной транскриптазе; сниженной чувствительностью к дезаминированию, что, ввиду подавления метаболизма ислатравира, способствует его длительному периоду внутриклеточного полувыведения.
- Если транслокация всё же случается, ислатравир выступает терминатором элонгации с отложенным обрывом цепи. Активная форма в лице ислатравира трифосфат эффективно встраивается в конец вирусной ДНК-цепи, но приводит к ошибочно спаренным праймерам, которые затруднительно продлевать.
- «Мерк и Ко» лицензировала ислатравир у японской «Ямаса» (Yamasa) в июле 2012 года.
ЧТО ЕЩЁ. Существуют весомые предпосылки, что «Мерк и Ко» всё же завершит работу над подкожным имплантатом с ислатравиром, однократная установка которого наделит здорового человека надежной защитой от заражения ВИЧ на протяжении целого года.
ЗАСЛУЖИВАЕТ ВНИМАНИЯ. Ислатравир, принимаемый в течение дня после предполагаемого высокорискового контакта с ВИЧ-положительным, потенциально способен обеспечить постконтактную защиту от заражения (PEP).
ДОКАЗАТЕЛЬСТВА. Клиническое испытание NCT03272347 фазы IIb подтвердило терапевтическую состоятельность ежедневной пероральной комбинации из ислатравира и «Пифелтро» (Pifeltro, доравирин), ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NNRTI), в ходе высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) прежде нелечившихся ВИЧ-положительных взрослых. По прошествии 96 недель пропорция участников с вирусологической супрессией оказалась не меньше таковой среди получавших «Делстриго» (Delstrigo, доравирин + ламивудин + тенофовира дизопроксила фумарат, DOR/3TC/TDF).
ПЕРСПЕКТИВЫ. «Мерк и Ко» вовсю проверяет востребованность ислатравира в рамках поддерживающей ВААРТ:
- NCT04233879 фазы III: доравирин + ислатравир (DOR/ISL, MK-8591A) против «Биктарви» (Biktarvy, биктегравир + эмтрицитабин + тенофовира алафенамид, BIC/FTC/TAF), новейшего препарата «Гилеад», — один раз в день среди прежде нелечившихся пациентов;
- NCT04233216 фазы III: доравирин + ислатравир на фоне провалившейся ВААРТ-схемы — один раз в день среди пациентов с мультилекарственной резистентностью;
- NCT04223778 фазы III: доравирин + ислатравир — один раз в день среди пациентов, переходящих с других ВААРТ-схем из двух или трех препаратов;
- NCT04223791 фазы III: доравирин + ислатравир — один раз в день среди пациентов, переходящих с «Биктарви»;
- NCT04295772 фазы II: доравирин + ислатравир — один раз в день среди пациентов младше 18 лет, прежде нелечившихся или переходящих с других ВААРТ-схем из двух или трех препаратов;
- NCT04564547 фазы II: назначаемое один раз в неделю сочетание ислатравира с экспериментальным пероральным MK-8507, NNRTI длительного действия, — против ежедневного «Биктарви» среди уже придерживающихся курсом такового.
