VALE ET AMA ME. БУДЬ ЗДОРОВ И ЛЮБИ МЕНЯ
Ученым редко аплодируют стоя. Обычно по завершении выступления и просьбы модератора к аудитории задавать вопросы следует неловкое молчание. Но после того как южноафриканская исследовательница Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker) закончила доклад на AIDS 2024, 25-й Международной конференции по СПИДу, проходившей в конце июля 2024 года в Мюнхене (Германия), публика встала и аплодировала почти минуту.
«Это воочию отражает, насколько велик энтузиазм».
Юрген Рокштро (Jürgen Rockstroh), руководитель амбулаторной клиники ВИЧ-инфекции при Боннском университете (Германия).
Беккер рассказала присутствовавшим, что среди более чем 2 тыс. африканских женщин, которые дважды в год получали подкожные инъекции противовирусного препарата ленакапавир (lenacapavir) в качестве доконтактной профилактики (PrEP) инфекции ВИЧ, ни одна не заразилась. Кажется, мы становимся свидетелями истинной революции в борьбе с этой инфекцией.
«Представьте, у вас есть вакцина, которая на 100% эффективна, и для поддержания защиты нужно ревакцинироваться каждые 6 месяцев. Вы бы точно сказали, что наконец-то появилось средство, благодаря которому с эпидемией будет покончено».
Крис Бейрер (Chris Beyrer), глава Института глобального здравоохранения Дьюка (Duke Global Health Institute, DGHI, Дарем, шт. Северная Каролина, США).
«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), разработавшая ленакапавир, поделилась основными результатами клинического испытания PURPOSE 1 (NCT04994509) фазы III в конце июня 2024 года [1]. Но наблюдатели решили повременить с выводами до получения подробных данных, в том числе о побочных эффектах и методологии исследования. В конце июля долгожданная информация была представлена в докладе Беккер и сопутствующей научной публикации в авторитетном The New England Journal of Medicine [2] [3].
«Опубликованные результаты оказались лучше, чем кто-либо надеялся. Успех ленакапавира, безусловно, усложнит и без того растянувшийся на десятилетия поиск вакцины против ВИЧ».
Винсент Мутури-Киои (Vincent Muturi-Kioi), руководитель разработки вакцин против ВИЧ из Международной инициативы по вакцинации против СПИДа (International AIDS Vaccine Initiative, IAVI, Нью-Йорк, США).
Окажутся ли итоги клинического испытания PURPOSE 2 (NCT04925752) фазы III среди мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), — одной из целевой групп PrEP, столь же многообещающими? Результаты будут собраны в конце этого — начале следующего года. Неясно также, как скоро ленакапавир получит регуляторное одобрение, сколько он будет стоить (особенно в странах с низким и средним уровнем доходов), как быстро вирус выработает к нему резистентность.
«Пройдут шесть месяцев, прежде чем появятся результаты второго испытания ленакапавира. За это время еще 650 тыс. человек заразятся ВИЧ».
Эндрю Хилл (Andrew Hill), научный сотрудник кафедры трансляционной медицины Ливерпульского университета (University of Liverpool, UOL, Ливерпуль, Великобритания) и член Комитета Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по справедливому ценообразованию (WHO Fair Pricing Committee).
Если всё сложится удачно, ленакапавир для PrEP увидит свет ближе к концу 2025 года.
Успехи ленакапавира вселяют надежду, тем более эпидемиологи отмечают критический момент с распространением ВИЧ. Число новых случаев инфицирования снизилось с 2,1 млн в 2010 году до 1,3 млн в 2023-м. Однако, согласно свежему отчету Объединенной программы ООН по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС), прогресс в этом направлении остановился, и мир, который «сбился с пути», не достигнет, похоже, ранее поставленной цели выйти на уровень менее 370 тыс. новых заражений к 2025 году, а к 2030-му полностью искоренить СПИД на планете. Финансирование профилактики ВИЧ сокращается по всему миру, четверть инфицированных не получает лечения, а регрессивная политика авторитарных правительств препятствует доступу к профилактике [4] [5] [6].
«Ленакапавир — прорывное достижение медицинское науки с огромным потенциалом в области общественного здравоохранения. Ленакапавир поможет ускорить глобальный прогресс в профилактике ВИЧ».
Шэрон Льюин (Sharon Lewin), директор Института инфекции и иммунитета Питера Дохерти (Peter Doherty Institute for Infection and Immunity) при Мельбурнском университете (University of Melbourne, Мельбурн, Австралия), бывший президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
Существующие стратегии PrEP, доступные с 2012 года, безопасны и эффективны, но их влияние на глобальную эпидемиологическую ситуацию оказалось весьма ограниченным. Так, «Трувада» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат; FTC/TDF) и «Дескови» (Descovy, эмтрицитабин + тенофовира алафенамида фумарат; FTC/TAF), профилактические препараты авторства всё той же «Гилеад», предполагающие каждодневный пероральный прием, не снизили риск заражения среди женщин в странах с высоким бременем ВИЧ-инфекции. Стигма и отсутствие конфиденциальности или самостоятельности в принятии решений мешают принимать таблетки по назначению.
«Молодым людям сложнее придерживаться каких-либо правил: они постоянно заняты, их жизнь насыщена, им есть чем заняться, где побывать. В случае с PrEP-таблетками нужно каждый день принимать решение, и это не так просто, как кажется. С инъекциями такое решение принимается всего два раза в год, причем всё можно обставить так, что никто точно ничего не узнает: как будто вы отлучаетесь под видом получения контрацептива».
Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker), исполнительный директор Фонда здоровья Десмонда Туту (Desmond Tutu Health Foundation, DTHF) при Кейптаунском университете (University of Cape Town, UCT, Кейптаун, ЮАР), бывший президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
Женщины могут воспользоваться «Дапиринг» (DapiRing, дапивирин; DPV-VR) — вагинальным кольцом, которое на протяжении месяца организует ВИЧ-защиту на локальном уровне, то есть противодействует его передаче исключительно при вагинальном сексе.
«Апретуд» (Apretude, каботегравир; CAB-LA), предложенный «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare) в конце 2021 года инъекционный профилактический препарат, который вводится внутримышечно каждые 2 месяца, внедряется в клиническую практику слишком медленно, отчасти из-за продолжающихся переговоров о ценах. Опять же, даже снижение стоимости до $180 на человека в год — всё еще слишком дорого для развивающихся стран [7].
«Ленакапавир — самый важный инструмент за последние 30 лет, который мы обрели, чтобы повсеместно покончить с эпидемией ВИЧ».
Дэниел О’Дэй (Daniel O’Day), председатель правления и исполнительный директор «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
В клиническом исследовании PURPOSE 1 цисгендерные девочки-подростки и молодые женщины (16–25 лет; n=2134) из ЮАР и Уганды получали инъекции подкожные ленакапавира каждые 6 месяцев. Испытание завершилось досрочно, когда половина участниц продержалась 1 год, а препарат показал 100-процентную защиту: 0 случаев заражения после полового контакта с цисгендерными мужчинами. Две другие группы, ежедневно принимавшие «Труваду» (n=1068) или «Дескови» (n=2136), столкнулись с 16 и 39 случаями инфицирования соответственно, что ненамного меньше того, как если бы они вообще не следовали курсом PrEP. Впрочем, затем выяснилось, что добровольцы в группах пероральной профилактики очень плохо придерживались защитного режима, постоянно пропуская каждодневную дозу: только одна пятая участниц делали это более-менее должным образом.
«Когда я увидела столь поразительное зрелище — строчку нулей в графе данных о новых инфекциях, — меня пробрала холодная дрожь. После всех наших многолетних огорчений, особенно из-за вакцин, это казалось нереальным. Я буквально разрыдалась».
Линда-Гейл Беккер (Linda-Gail Bekker), исполнительный директор Фонда здоровья Десмонда Туту (Desmond Tutu Health Foundation, DTHF) при Кейптаунском университете (University of Cape Town, UCT, Кейптаун, ЮАР), бывший президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
Вопрос, сможет ли ленакапавир разрушить стагнирующую ситуацию, пока открыт. Поскольку он вводится подкожно, то при неаккуратной инъекции могут образовываться болезненные узелки и воспаления. К примеру, небольшое число участниц столкнулось с кожными изъязвлениями, после того как медсестра, по-видимому, сделала недостаточно глубокую инъекцию — и это в контексте строго контролируемого клинического испытания.
«Поразительно, но придется проводить обучение медицинских работников, как правильно делать уколы. Это обязательно, учитывая грядущее расширение масштабов использования ленакапавира».
Джинни Марраццо (Jeanne Marrazzo), директор Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID, Бетесда, шт. Мэриленд, США).
Активисты призвали сделать ленаканавир доступным по разумной и справедливой цене во всём мире.
Реакция «Гилеад» была уклончива и обтекаема: мол, до момента регуляторного одобрения ленакапавира для задач PrEP говорить о его стоимости преждевременно, но при любом раскладе ценообразование не будет отталкиваться от нынешней стоимости препарата «Санленка» (Sunlenca, ленакапавир), разрешенного для лечения ВИЧ с мультилекарственной устойчивостью (МЛУ). Без каких-либо подробностей компания из Фостер-Сити пообещала, что в рамках добровольного лицензирования позволит генерическим производителям выпускать копии ленакапавира для стран с «высоким уровнем заболеваемости и ограниченными ресурсами, к которым в первую очередь относятся страны с низким и ниже среднего уровнем дохода» [8] [9].
«„Гилеад“ в своей традиционной манере исключила страны со средним уровнем дохода, потому что рассчитывает на получение более высокой цены на этих территориях. Предполагается, что доступ к недорогому ленакапавиру будет предоставлен только странам с низким и доходом ниже среднего уровня, хотя на страны с доходом выше среднего, в которых миллионы людей живут в бедности, приходится 41% новых случаев заражения ВИЧ».
Винни Бьяньима (Winnie Byanyima), исполнительный директор Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС) [Joint United Nations Programme on HIV and AIDS, UNAIDS, Женева, Швейцария].
Ленакапавир — первый представитель совершенно нового класса антиретровирусных препаратов: он прикрепляется к капсиду, обволакивающему и защищающему вирусный геном, тем самым прерывая жизненный цикл ВИЧ. Исследователи пока не заметили признаков развития лекарственной устойчивости, но это, скорее всего, вопрос времени.
«Когда люди перестают принимать ленакапавир, он в течение нескольких недель остается в организме в концентрации, достаточно низкой для того, чтобы вирус сумел выжить и адаптироваться. Если в период этого длинного фармакокинетического хвоста заразиться, это может привести к появлению лекарственно-устойчивого штамма ВИЧ».
Салим Абдул Карим (Salim Abdool Karim), директор Центра исследовательской программы по СПИДу в Южной Африке (Centre for the AIDS Programme of Research in South Africa, CAPRISA, Дурбан, США).
Опыт применения каботегравира (cabotegravir) длительного действия показал, что еще одним критическим этапом является начало приема препарата. Хотя у всех, кто начинает использовать этот препарат, должны быть отрицательные результаты проверки на ВИЧ, некоторые заражаются после первой инъекции. В период серонегативного окна вирус не обнаруживается, что приводит к медленно развивающейся инфекции, выявить которую затруднительно, а результаты анализов скачут между положительными и отрицательными.
«Устойчивые штаммы могут развиваться незаметно, пока вирусная нагрузка у пациентов слишком низкая для стандартного тестирования на резистентность, и лечение подобных случаев болезни очень сложное».
Сьюзан Эшлеман (Susan Eshleman), клинический патолог из Медицинской школы при Университете Джона Хопкинса (Johns Hopkins University, JHU, Балтимор, шт. Мэриленд, США).
Подобные случаи пропущенной инфекции, судя по всему, встречаются редко: в ходе PURPOSE 1 ретроспективно были выявлены 4 участницы с острой ВИЧ-инфекцией во время получения ленакапавира. После приема PrEP такие пациенты вряд ли смогут передать вирус, но вопрос с лечением будет становиться всё более важным по мере роста их числа.
Разработчики вакцин против ВИЧ размышляют, как скажется на их исследованиях столь прорывное достижение ленакапавира. Не исключено, отныне для клинической проверки любого вакцинного кандидата потребуются более чем убедительные данные, что экспериментальная прививка обеспечит очень хорошую защиту. Непонятен аспект с этичностью проведения исследований с подключением группы плацебо, когда уже есть PrEP-схема со 100-процентной защитой.
«Отныне любое исследование вакцины против ВИЧ должно учитывать ленакапавир. И это всё усложняет».
Беатрис Гринштейн (Beatriz Grinsztejn), глава клинических исследований из Фонда Освалду Круса (Fundação Oswaldo Cruz, Fiocruz, Рио-де-Жанейро, Бразилия), президент Международного общества борьбы со СПИДом (International AIDS Society, IAS, Женева, Швейцария).
VICTORIA CRUENTA. ПОБЕДА, КУПЛЕННАЯ КРОВЬЮ
В середине сентября 2024 года «Гилеад» уведомила об успешности клинического исследования PURPOSE 2 (NCT04925752) фазы III, которое оценило эффективность доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции среди МСМ при помощи ленакапавира.
Испытание охватило взрослых (16 лет и старше) цисгендерных мужчин, трансгендерных мужчин, трансгендерных женщин и небинарных персон (n=3295), практикующих секс с мужчинами. Участникам назначали либо инъекционный подкожный ленакапавир каждые 6 месяцев, либо пероральный «Трувада» ежедневно.
Исследование должно было продолжаться 2 года, но было завершено досрочно ввиду того, что группа ленакапавира показала 99,9-процентную защиту от ВИЧ-инфицирования — против 99,2-процентной, которую организовала PrEP-схема в лице «Трувады» [1].
В группе ленакапавира зафиксированы 2 случая заражения на 2180 участников (заболеваемость 0,10 на 100 человеко-лет) — против зарегистрированных 9 случаев инфицирования среди 1087 испытуемых, получавших «Труваду» (заболеваемость 0,93 на 100 человеко-лет).
Получилось, что ленакапавир эффективнее «Трувады» на 89% (p=0,00245).
«Трудности, с которыми сталкиваются некоторые люди, принимающие пероральные таблетки каждый день, включая проблемы с приверженностью и стигматизацией, слишком долго препятствовали должному внедрению эпидемиологических мер, тем самым резко снижая влияние PrEP на профилактику ВИЧ. Невероятная эффективность ленакапавира, потенциальные преимущества очень редких инъекций и популяционное разнообразие участников напрямую свидетельствуют, какое влияние окажет этот препарат на сдерживание распространения ВИЧ во всём мире. Прорывной характер ленакапавира пополнил наш арсенал средств, позволяющих приблизиться к поколению людей, свободных от СПИДа».
Оньема Огбуагу (Onyema Ogbuagu), директор Йельской программы исследований противовирусных препаратов и вакцин (Yale Antivirals and Vaccines Research Program) при Медицинской школе Йельского университета (Yale University, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США), ведущий исследователь PURPOSE 2.
PRETIUM LIBERTATIS. ЦЕНА СВОБОДЫ
«Гилеад» просит большие деньги за ленакапавир, применяемый в лечении ВИЧ с мультилекарственной устойчивостью. Так, жителям Норвегии «Санленка» обходится в $44,8 тыс. за годовой курс из двух подкожных инъекций, французы должны заплатить $44,5 тыс., американцам придется раскошелиться на $41,1 тыс., резиденты Израиля вынуждены отдавать $25,3 тыс.
Столь высокая стоимость вряд ли по карману государствам с недостаточно развитой экономикой, а ведь именно в таких странах распространенность ВИЧ выходит за все разумные пределы.
«Санленка»: ленакапавир для лечения ВИЧ-инфекции с множественной лекарственной устойчивостью
Ленакапавир примкнул к ибализумабу и фостемсавиру в борьбе с резистентным вирусом иммунодефицита человека.
Согласно оценочному анализу, выполненному в Ливерпульском университете, массовое производство ленакапавира может осуществляться по цене $94 в год на человека при условии ежегодного выпуска 1 млн доз. При расширении объемов производства до 10 млн доз в год, то есть при спросе со стороны 5 млн человек, цена снижается до $41 в год на одну персону. И всё это при сохранении 30-процентной маржи прибыли [1] [2].
Важное условие: для того чтобы ленакапавир подешевел в тысячу раз, «Гилеад» следует добровольно его лицензировать производителям генерических лекарств.
«Добровольная лицензия, охватывающая все страны с низким и средним уровнем дохода, открыла бы доступ к ленакапавиру для 83% населения мира, на которое приходится 95% случаев ВИЧ-инфекции. В противном случае государствам необходимо рассмотреть вопрос с выдачей принудительных лицензий, разрешающих выпуск копий запатентованных препаратов в условиях чрезвычайной ситуации в области здравоохранения».
Эндрю Хилл (Andrew Hill), научный сотрудник кафедры трансляционной медицины Ливерпульского университета (University of Liverpool, UOL, Ливерпуль, Великобритания) и член Комитета Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по справедливому ценообразованию (WHO Fair Pricing Committee).
В начале октября 2024 года «Гилеад» оформила договоренности о добровольном лицензировании ленакапавира шести производителям генерических препаратов в целях распространения доступной по цене версии этого революционного средства доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции среди жителей 120 стран [3].
Индийские «Д-р Редди’c лабораторис» (Dr. Reddy’s Laboratories), «Хетеро» (Hetero), «Эмкьюре фармасьютикалс» (Emcure Pharmaceuticals) и «Майлан» (Mylan) в составе «Виатрис» (Viatris), а также египетская «Ива фарма» (Eva Pharma) и пакистанская «Ферозсанс лабораториз» (Ferozsons Laboratories), получили право на выпуск дженерика ленакапавира для его реализации на территории государств с низким и доходом ниже среднего уровня (LMIC), согласно классификации Всемирного банка [4]. Зарабатывать на этом «Гилеад» не будет: никаких отчислений от реализации копии препарата не предусмотрено.
Неисключительная добровольная лицензия охватила многие государства Африки, Азии и Южной Америки — все те территории, которые больше всех страдают от эпидемии ВИЧ/СПИДа и на которые приходится приблизительно 70% мирового бремени инфекции [5].
Если говорить о пространстве бывшего СССР, недорогой ленакапавир появится в Азербайджане, Белоруссии, Грузии, Казахстане, Киргизии, Молдавии, Таджикистане, Туркмении, Узбекистане и на Украине.
Однако непатентованный ленакапавир, как и предполагалось, обошел стороной большинство стран со средним или высоким уровнем дохода, включая Бразилию, Колумбию, Мексику, Китай и Россию, на которые совокупно приходится где-то 20% случаев новых ВИЧ-инфекции. Здесь «Гилеад» собирается взимать по полной за PreP-схему, гарантирующую почти абсолютную защиту.
«Состоятельные люди, живущие в не особо богатых странах, не охваченных лицензией „Гилеад“, могут позволить себе брендовые препараты по любым ценам. Но подавляющее большинство населения не могут этого сделать, и именно они наиболее уязвимы к таким заболеваниям, как ВИЧ-инфекция. Мы по-прежнему наблюдаем неравенство в доступе, поскольку новые технологии доступны как для самых богатых, так и для самых бедных, — тогда как тем, кто находится посередине, приходится бороться за них».
Отоман Меллук (Othoman Mellouk), руководитель программы по интеллектуальной собственности и доступу к лекарствам Международной коалиции по готовности к лечению (International Treatment Preparedness Coalition, ITPC, Йоханнесбург, ЮАР).
В лицензионных условиях «Гилеад» нет ничего удивительного: ранее подобные соглашения, касающиеся недорогих препаратов-копий против рака, гепатита, ковида и ВИЧ, но при этом вычеркивающие множество стран, заключались неоднократно. И было бы слишком оптимистичным полагать, что фармкомпания из Фостер-Сити откажется зарабатывать, когда на подобные лекарства есть большой спрос.
«Лицензионная сделка „Гилеад“ отказала некоторым странам, которые больше всего выиграли бы от широкого и быстрого доступа к ленакапавиру. За бортом остались те страны, где ВИЧ распространяется среди маргинализированных групп, таких как мигранты, работники секс-бизнеса и потребители инъекционных наркотиков, до которых, скорее всего, можно достучаться через системы общественного здравоохранения. Именно эти люди являются центром притяжения и движущей силой эпидемии, которую нужно остановить».
Мелисса Барбер (Melissa Barber), исследователь из Сотрудничества по регуляторной строгости, целостности и прозрачности (Collaboration for Regulatory Rigor, Integrity, and Transparency, CRRIT) при Медицинской школе Йельского университета (Yale University, Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США).
Согласно условиям неисключительного добровольного лицензирования, производителям генерических копий ленакапавира запрещено экспортировать его в страны, не охваченные соглашением. К примеру, государственная система Бразилии не сможет закупать дешевый вариант препарата в Индии, где он будет выпускаться.
Разумеется, у любой страны, если вдруг она сочтет распространение ВИЧ угрозой национальным интересам, есть право принудительного лицензирования ленакапавира в обход интеллектуальной собственности «Гилеад», получившей патент на это лекарство. Но даже тогда индийские поставщики не смогут продать его той же Бразилии.
«Драконовские условия „Гилеад“ не оставляют выбора: бразильские ученые должны осуществить обратную разработку (реверс-инжиниринг) ленакапавира и наладить его локальное производство. И мы это сделаем. Однако это займет слишком много времени — того времени, когда мы могли бы спасти большое количество жизней. В целом Бразилия годами остается в стороне от всех таких лекарственных лицензионных сделок, и за это приходится расплачиваться одной четвертой части населения, живущей за чертой бедности. Мы — огромная страна с государственной системой здравоохранения, ужасающим неравенством и множеством уязвимых людей».
Сузана ван дер Плуг (Susana van der Ploeg), юрист рабочей группы по интеллектуальной собственности Бразильской междисциплинарной ассоциации по СПИДу (Associação Brasileira Interdisciplinar de AIDS, ABIA, Рио-де-Жанейро, Бразилия).
Разумеется, цена ленакапавира в Бразилии окажется много ниже его непомерной цены в США, но всё равно совокупная стоимость будет гораздо выше той, которую готово заплатить государство. «Гилеад» известны и понятны все подобные опасения, вот почему она, если верить заявлениям самой фармкомпании, «изучает несколько инновационных стратегий, включая многоуровневое ценообразование», чтобы сделать препарат доступным в Латинской Америке.
«Для того чтобы ленакапавир принес реальную пользу в профилактике и лечении ВИЧ-инфекции, он должен быть недорогим и доступным для абсолютно всех людей, кто в нем нуждается. Активисты уже несколько месяцев пытаются заставить „Гилеад“ лицензировать генерический ленакапавир Патентному фонду ЮНИТЭЙД (Medicines Patent Pool), поддерживаемому ООН, но фармкомпания решила лицензировать его на своих условиях — и даже не объявила цену».
Мохга Камал-Янни (Mohga Kamal-Yanni), соруководитель политики Народного альянса по лекарственным средствам (People’s Medicines Alliance, PMA).
IN LUCRO ANIMUS SOLUS. РАЧИТЕЛЬНЫЙ БИЗНЕС
Если по каким-то досужим причинам кто-то считает, что основной смысл существования какой-либо фармацевтической компании заключен в лечении и профилактике заболеваний, он ошибается. Глубоко и полностью.
Более того, категорически странно воспринимать какую-либо фармкомпанию как нечто абстрактное, виртуальное и ограниченное добрыми и обнадеживающими вестями, поступающими из ее пиар-отдела. Никогда не следует забывать, что за любым предприятием стоят конкретные люди — будь то учредители, инвесторы или акционеры. И они хотят зарабатывать, причем с каждым разом быстрее и больше. Главная забота и венец концепции и сути любого бизнеса — бесконечный рост прибыли и максимальное снижение расходов. Всё остальное асимптотически стремится к нулю.
Работающая с 1987 года «Гилеад» этого, к ее чести, никогда не скрывала. На корпоративном сайте десятилетиями декларировалась следующая сентенция [1] [2] [3]:
- Миссия «Гилеад»: открывать, разрабатывать и коммерциализировать инновационные лекарственные препараты, ориентирующиеся на области с неудовлетворенной медицинской потребностью и предназначенные для улучшения медицинской помощи пациентами.
Летом 2020 года риторика поменялась [4]:
- Миссия «Гилеад»: открывать, разрабатывать и предоставлять инновационные лекарственные препараты людям с жизнеугрожающими заболеваниями.
Всякий бизнес ставит собственные интересы на первое место. Измененная под влиянием какого-либо тяжелого или хронического заболевания оценочность суждений пациентов и их близких приводит к исчезновению критического мышления в отношении фармацевтических компаний. Да, они самым непосредственным образом занимаются и напрямую работают с драгоценнейшим, что есть в жизни каждого человека, — его здоровьем. Но сие сокровище исключительно персонализировано, будучи важным только для конкретного индивида. Бизнес же к этому испытывает лютый холод и непреложное спокойствие. Помните: здоровье — не более чем точка приложения и специфика деловых практик фармацевтической отрасли. И ключ к пониманию ситуации состоит в том, чтобы без обиняков это признавать.
Разумеется, это ни в коем случае не означает, что за маской добродетели фармацевтического бизнеса таится не знающий снисхождения монстр. Нет, бизнес всего лишь прилежно и рачительно заботится о себе — читай, о благосостоянии владельцев и всех причастных. И делает это старательно, усердно и местами ретиво.
Достаточно вспомнить, что, когда в декабре 2013 года свет увидел софосбувир (sofosbuvir), один грамм которого обходился в 50 раз дороже одного грамма золота, приходилось платить $84 тыс. за 12-недельный курс лечения. «Гилеад» выставила высокую цену, но и «Совальди» (Sovaldi) в ряде случаев гарантированно излечивал хронический вирусный гепатит C, под бременем которого находилось до 170 млн человек. В период 2013–2022 гг. софосбувир заработал $68 млрд.
Лекарства по цене золота: дорогостоящие препараты не способствуют инновациям
Цена лекарств постоянно растет, несмотря на отсутствие значимых улучшений. Разбираемся, почему фармацевтическая индустрия превратилась в машину для выкачивания денег.
Поучителен бизнес-кейс тенофовира (tenofovir), который появился в августе 2004 года, став одним из краеугольных лекарственных средств в схемах антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции. Во-первых, «Гилеад», как следует из судебных разбирательств [5] [6], придержала появление на рынке его усовершенствованной и более безопасной версии в лице тенофовира алафенамида фумарата (tenofovir alafenamide fumarate; TAF), тем самым максимизируя прибыль от продаж оригинального тенофовира дизопроксила фумарата (tenofovir disoproxil fumarate; TDF). Во-вторых, долгие годы в подвешенном состоянии остаются патентные вопросы: кому по сути принадлежат права на интеллектуальную собственность, связанную с тенофовиром, — правительству США или «Гилеад» [7]. Без оглядки на ряд незакрытых проблем «Трувада» доказанно является высокоэффективным способом доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции, схема которой начала внедряться с июля 2012 года. В период 2004–2023 гг. реализация тенофовира достигла $41 млрд.
Свежа история с ремдесивиром (remdesivir), который, дебютировав в мае 2020 года, стал настоящим спасением во время разрушительной пандемии коронавирусной инфекции COVID-19. В США за 5 дней лечения препаратом «Веклури» (Veklury) надо было отдать $3120, а в экономически развитых странах — заплатить $2340. Для справки: себестоимость производства пятидневного терапевтического курса ремдесивиром не превышает $10. В период 2020–2023 гг. продажи ремдесивира составили $14,5 млрд.
Давно выбранный деловой курс «Гилеад» непоколебим: она поставляет противовирусные препараты по полной стоимости в страны с высоким, выше среднего и средним уровнем дохода. И только небогатые или уж совсем бедные государства получают право лечить людей легальными и недорогими дженериками.
Примеры софосбувира, тенофовира и ремдесивира более чем показательны и достойно отражают давно сложившуюся ситуацию, когда здравый смысл попросту меркнет, отказывая себе в торжестве над совокупностью недостойных факторов, как то: отсутствие национальных стратегий борьбы со смертоносными заболеваниями, нежелание выделять крупное финансирование для полного избавления населения от жизнеугрожающих вирусных инфекций, нехватка политической воли на принудительное лицензирование и, наконец, непомерно высокая стоимость лечения и профилактики.
Так что дело за Большими Братьями и Большими Сестрами по всему миру, которые должны определиться, нужен ли их верноподданным и налогоплательщикам ленакапавир или как-нибудь обойдутся тем, что есть.
Как бы то ни было, «Гилеад» — безусловно, великая фармацевтическая компания, владеющая столь нужными человечеству лекарствами.
LONGUM ITER. ДОЛГАЯ ДОРОГА
На протяжении большей части своей карьеры в «Гилеад» химик-фармацевт Уинстон Це (Winston Tse) жил и дышал исключительно одним делом. В то время как его коллеги из других фармкомпаний переходили от проекта к проекту, Це провел целое десятилетие, одержимый единственной целью — капсидом ВИЧ.
Капсид ВИЧ — сложная, богатая белками оболочка, которая защищает генетический код, который вирус пытается пронести в клетки организма-хозяина. Це нужно было придумать малую молекулу, способную нарушать функции этой оболочки, тем самым не давая вирусу реплицироваться.
Долгие годы упорного труда позади: капсидный ингибитор ленакапавир одобрен для лечения мультирезистентной ВИЧ-инфекции и готовится к расширению спектра показаний, став воистину революционным средством доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции.
ELUSIVA META. НЕУЛОВИМАЯ МИШЕНЬ
В период с середины 1990-х гг. до середины 2000-х гг. химики добились больших успехов в создании лекарств, сдерживающих и подавляющих вирус иммунодефицита человека: главным образом путем блокирования его ферментов. Антиретровирусные препараты, разнесенные на шесть классов по механизму действия, ингибируют один из этапов цикла репликации ВИЧ, как то: проникновение вируса, обратную транскрипцию, интеграцию вирусной ДНК, протеолиз вирусных полипротеинов. Но вирус наделен хитроумной способностью находить обходные пути, избегая лекарственного прицела, что заставляло исследователей постоянно изобретать новые и более совершенные молекулы и их комбинации.
В поисках мишеней для борьбы с лекарственной резистентностью был выбран капсид ВИЧ. Помимо своей очевидной привлекательности (он является критически важным щитом для генетического кода вируса), таргетирование на капсид решает проблему лекарственной устойчивости, которая явно мешает надежной терапии ВИЧ-инфекции.
«Область вирусного генома, кодирующая капсидный белок, относится к числу самых неизменных и консервативных участков. Нацеленное на него лекарство будет, скорее всего, очень долго избегать проблем с резистентностью».
Кристофер Эйкен (Christopher Aiken), вирусолог из Вандербильтского университета (Vanderbilt University, Нашвилл, шт. Теннесси, США).
Когда «Гилеад» запустила проект, о капсиде, состоящем из 1,5 тыс. белков, которые объединяются в гексамеры и пентамеры, образуя оболочку в форме баклажана, было известно совсем немногое. У исследователей не было крупных планов всего капсида, а в кристаллической структуре был запечатлен только мономерный белок.
Ученые также не знали и до сих пор слабо представляют, как именно собирается капсид. Умозрительно процесс напоминает молекулярное вязание, которое начинается на конце «стебля баклажана» и становится всё шире по мере добавления рядов гексамеров. Совершенно ясно одно: все эти полторы тысячи белков как-то должны быть связаны друг с другом, придерживаясь правильной геометрии и кинетики.
«В том, как геометрически структурирована эта система, есть особая прелесть».
Томаш Цигларж (Tomáš Cihlář), старший вице-президент по вирусологическим исследованиям «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
Капсидная оболочка должна быть достаточно стабильной, чтобы собираться вместе во время созревания вируса, но при этом легко разбираться, чтобы обнажать генетический груз, когда он окажется внутри клетки-хозяина. Это приводит к «хрупкому равновесию всей капсидной оболочки, которое, как мы думали, может стать ее ахиллесовой пятой», — поясняет Цигларж, задумавший капсидную программу еще в 2006 году.
Помимо ограниченной структурной информации об оболочке, исследователи не знали ни одной такой молекулы, которая могла бы убедительно связываться с капсидным белком. Единственными подсказками в научной литературе были «некоторые по-настоящему плохие, реактивные малые молекулы с катастрофически низкой потентностью», — вспоминает Цигларж. — «В конечном итоге мы усомнились в селективности этих соединений».
Осуществленный «Гилеад» высокопроизводительный скрининг не дал никаких многообещающих результатов. Когда в 2008 году Це и еще один химик-фармацевт присоединились к проекту, перед ними был по сути чистый холст для творчества.
Предстояла сверхзадача: разработчики не пытались блокировать какой-то отдельный белок, как это обычно делают большинство низкомолекулярных препаратов. Нет, они искали соединение, которое могло бы вклиниться между соседними капсидными белками в составе похожих на колесики гексамеров, которые собираются в более крупную оболочку. «Трудно представить, каким образом можно нарушить этот процесс de novo», — сетует Це.
По сути лекарственные разработчики действовали вслепую: они бесконечно смешивали малые молекулы с очищенными капсидными белками, а затем, обращаясь к биохимическому скринингу, пытались отыскать те соединения, которые либо ускоряли, либо замедляли спонтанную сборку белковых комплексов. Весь процесс приходилось просчитывать до мельчайших подробностей — на атомном уровне, ведь даже небольшое нарушение хрупкого баланса взаимодействий между капсидными и клеточными белками могло иметь катастрофические для вируса последствия.
Лекарственные мишени были очевидны: нужны те области капсида, которые важны для его структурной стабильности. Если направить на них подходящие низкомолекулярные соединения, это результирует тем, что, к примеру, капсид откроется в неподходящее время или в неподходящем месте, и клетка переварит вирусные компоненты; или, наоборот, капсид заблокируется и не откроется, то есть никогда не высвободит свой груз нуклеиновой кислоты.
При любом раскладе было необходимо продемонстрировать, что найденное соединение, связанное с соседними капсидами, блокирует, пусть даже слабо, репликацию вируса. Задача оказалась настолько сложной, а ожидания такими низкими, что руководитель Це хотел увидеть хотя бы субмикромолярную активность (большинство лекарственных препаратов обладают наномолярной активностью), — и это считалось бы победой.
В 2009 году случился научный прорыв: академические исследователи из Научно-исследовательского института Скриппса (The Scripps Research Institute, TSRI, Ла-Холья, Сан-Диего, шт. Калифорния, США) и Виргинского университета (University of Virginia, UVA, Шарлотсвилл, шт. Виргиния, США) опубликовали рентгеновскую структуру капсидного гексамера, что позволило лекарственным разработчикам впервые взглянуть на взаимодействие белковых единиц [1]. В 2011 году они еще тщательнее уточнили структуру капсида и ее особенности [2].
В 2010 году «Пфайзер» (Pfizer) поделилась кристаллической структурой ингибитора, достоверно связывающегося с капсидом в той области, посредством которой вирус взаимодействует с определенным клеточным белком человека, CPSF6, помогающим ему нацеливаться на активные участки генома, тем самым увеличивая патогенность. Молекула, будучи производным индола, не дестабилизировала капсидную броню, как можно было бы предположить, а, скорее, стабилизировала, не давая ей легко раскрываться, что, впрочем, не менее успешно прерывало весь процесс. (Хотя молекулы, дестабилизирующие капсид, «Пфайзер» тоже придумала.) Итоговая эффективность соединения оказалась совсем скромной, и в клиническую разработку оно не отправилось [3] [4] [5] [6].
PROFECTUS DENIQUE. НАКОНЕЦ-ТО ПРОГРЕСС
Продемонстрированное «Пфайзер» соединение «серьезно изменило наш подход к химии», — возвращается в прошлое Цигларж. Взяв этот хит за отправную точку, химики-фармацевты «Гилеад» быстро придумали перспективный структурный остов для своей молекулы.
Затем наступило самое неприятное и мучительное: улучшение молярной активности (потентности) и стабильности молекулы. Первые соединения почти мгновенно метаболизировались в печени.
Команде Це потребовалось долгих шесть лет, в ходе которых они сконструировали приблизительно 4 тыс. молекул, чтобы добраться до пригодного препарата-кандидата. За это время соединение прилично разрослось, поскольку изобретатели пытались придумать нечто, что могло бы перекрывать значительный по протяженности промежуток (интерфейс) между двумя капсидными белками в гексамере.
«Мы применили абсолютно все приемы из нашего богатого арсенала», — Це указывает на перенасыщение атомами фтора в молекуле. — «Я твердо убежден, что каждый атом в ней играет свою определяющую роль».
За годы, которые разработчики потратили на оптимизацию капсидного ингибитора, в «Гилеад» появились критики, недовольные бесконечной тратой ресурсов без видимой отдачи. В какой-то момент старший менеджер заявил руководству исследовательского отдела, что невозможно объединить все необходимые фармакологические свойства в одной молекуле. Он напомнил Це, что его команда несколько раз просила «еще шесть месяцев» для работы над проблемой.
Спустя неделю напряженных дискуссий Це всё же смог показать руководителю данные, доказывающие, что его команда создала вожделенную молекулу.
И она (GS-CA1) получилась более чем необычной. Только посмотрите на нее: восемь (!) атомов фтора, сульфонил и сульфаниламид, ацетилен, хирально соединенный циклопропан… — явно гибридный плод любви нескольких тысяч предшествовавших соединений.
Так, индольное ядро (слева) оригинальной молекулы «Пфайзер» (PF-3450074) превратилось в более сложную кольцевую систему из пиразола и циклопропана, нагруженных четырьмя атомами фтора. Амидная цепь уксусной кислоты, от него отходящая, вместе с разветвлением на две арильных группы, в целом сохранилась, хотя и в несколько иной форме (выделена цветом).
В GS-CA1 были введены дополнительные функциональные группы: метилсульфонильная (слева внизу), циклопропилсульфаниламидная (справа внизу), атом хлора в составе ароматического кольца (справа). Появились еще четыре атома фтора: добавлены к фенильному кольцу (сверху) и в виде дифторметильной группы (внизу) — всего восемь.
Внушительная молекулярная масса (958,3 г/моль) и комплексная структура GS-CA1 привели к должному изменению свойств, включая растворимость, липофильность, мембранную проницаемость, типы взаимодействия с белком-мишенью и прочность связывания, метаболическую стабильность и период полувыведения.
Наиболее выдающейся особенностью молекулы-франкенштейна «Гилеад» была ее активность в пикомолярном (!) диапазоне. Цигларж был в восторге: «О, это нечто особенное! Ни один из других препаратов против ВИЧ даже близко не приближается по фармакологической активности к нашему соединению».
«Всем понятна привлекательность правила пяти. Но кому они нужны? Противогепатитные ледипасвир (ledipasvir), велпатасвир (velpatasvir) и воксилапревир (voxilaprevir) — ничто из этого ему не следуют. Правила дают простые ответы, но в открытии лекарств простых ответов не бывает. Правила ограничивают творчество».
Джон Линк (John Link), вице-президент по лекарственной химии «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) в период 2006–2020 гг.
Новаторская молекула «Гилеад», нарушающаяся функции капсида, препятствует сборке капсида и вмешивается в его разборку, тем самым блокируя репликацию вируса на разных этапах. Она действует как до попадания вирусной частицы в клетку-хозяина, так и после.
К примеру, молекула, эксплуатируя электростатические взаимодействия и водородные связи, модифицирует нормальный процесс сборки ВИЧ-капсида и его взаимодействия с клеткой. Соединение способствует связыванию отдельных белковых компонентов во время сборки, а затем связывается с мультимерами, которые соединяются, образуя капсид, и стабилизирует их. В совокупности это приводит к ускорению формирования капсидов, которые получаются неправильными, неспособными к репликации.
«Даже если ВИЧ заразит клетку, молекула замедлит разборку капсида и прервет другие функции, от него зависящие, что приведет к остановке создания новых копий вируса. Исследования биологии капсида ВИЧ продолжают открывать всё новые интереснейшие его роли почти на каждом этапе цикла вирусной репликации».
Стивен Янт (Stephen Yant), старший директор по биологии «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).
Всё бы ничего, но была серьезная загвоздка: ингибитор капсида обладал категорически плохой растворимостью (<1 мкг/мл) — словно камень. Это означало, что его придется назначать в виде инъекций, что совсем нежелательно с практической точки зрения, учитывая, сколько прекрасных каждодневных таблеток против ВИЧ уже выпущено.
Опять же, за 12 лет, минувших с момента запуска программы капсидного ингибитора, лечение ВИЧ-инфекции стало куда более совершенным, в том числе благодаря препаратам самой «Гилеад». Так что большинство людей вполне могли обходиться присутствующим на рынке лекарственным набором.
FORTUNA IMPROVISA. НЕОЖИДАННАЯ УДАЧА
Эволюция антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции привела к однозначному пониманию того, что нужны совершенно новые препараты, которые, располагая гарантированно сопоставимой с существующими лекарствами безопасностью и эффективностью, либо обеспечивают функциональное излечение, либо предоставляют повышенное удобство своего применения.
Бизнесмены от фармкомпаний, весьма заинтересованные в ВИЧ-инфекции как хроническом заболевании, по сути «подсаживающем» пациентов на пожизненное лечение, продавливали через лидеров общественного мнения мысль о том, что было бы неплохо рассмотреть вариант терапии препаратами длительного действия.
Шел 2017 год, и такой подход всё чаще транслировался: мол, ежедневный прием таблеток обременителен и чреват риском пропуска очередной, но по-прежнему жизненно необходимой дозы, да и каждодневное напоминание о положительном ВИЧ-статусе психологически переносится нелегко. К этому добавлялись бесконечные убедительные данные о том, как недостаточно хорошо люди придерживаются терапии или профилактики — а всё из-за таблеток, которые надо пить со строгой регулярностью.
Другими словами, к тому времени, когда «Гилеад» добралась до стабильного и мощного лекарственного соединения, его плохая растворимость уже не была проблемой, а, напротив, стала преимуществом. «Честно признаться, мы никогда не позиционировали наш капсидный ингибитор инъекционным препаратом длительного действия», — раскрывает секреты Це.
А тут еще не знающие устали конкуренты. Осенью 2016 года главный соперник в лице «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare) запустил регистрационную фазу III клинического испытания лекарственной комбинации с пролонгированным высвобождением из каботегравира (cabotegravir) и рилпивирина (rilpivirine). Предприятие, за которым стояла «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), верило в успех вводимого раз в месяц препарата, который, судя по результатам фазы II клинической проверки, обеспечивал лучший контроль над вирусной нагрузкой в сравнении с привычными пероральными медикаментами [7]. Более того, «Виив» вынашивала большие планы на использование каботегравира длительного действия раз в два месяца для профилактики заражения ВИЧ.
Цигларж нервничал: разработка лекарственного дуплета «Виив» опережает усилия его компании на голову, хотя успокаивал тот факт, что внутримышечные инъекции несут дополнительную сложность для пациента, требуя от него визитов к врачу. «Мы хотели избавиться от досаждающих ограничений, сделав менее частые и более простые в применении инъекции. Разумной, но амбициозной целью представлялось подкожное дозирование один раз в три месяца».
«Гилеад» осознавала всю мощь фармацевтической машины «Виив», и поэтому сразу повысила планку требований: капсидный ингибитор должен вводиться как можно реже. Никто бы не распознал в этом никакого подвоха или чистой воды маркетингового хода, призванного угробить всех конкурентов, ведь чрезвычайная редкость дозирования несет сплошные преимущества для потребителя.
SIC ITUR AD ASTRA. ЗВЕЗДНЫЙ ПУТЬ
Итоговая молекула ленакапавира (GS-6207, GS-CA2) почти не отличается от предшествовавшей GS-CA1. Ну разве что циклопропан чуть иначе прикреплен к пиразольному кольцу, циклопропановый мотив на сульфониламидной группе уступил место метильной группе, добавились два атома фтора. Введенные модификации (слегка увеличившие молекулярную массу до 968,3 г/моль) были призваны оптимизировать лекарственные свойства, улучшить метаболическую стабильность, повысить аффинность связывания, продлить период полувыведения, улучшить свойства биораспределения.
Так, например, определенным стратегическим образом расположенные фторированные функциональные группы используются для тонкой настройки конформации молекулы, ее способности преодолевать клеточные мембраны, регулирования активности и многого другого [8]. В частности, трифторметильные группы (CF3) — расхожий инструмент для корректировки липофильности и метаболической стабильности молекулы. Десять атомов фтора, включая две группы CF3, в структуре ленакапавира — именно они, скорее всего, позволяют ему сохранять свое терапевтическое и профилактическое действие на протяжении 6 месяцев.
«В медицинской химии фтор в какой-то степени считается своего рода волшебством. У него сильные электроноакцепторные свойства, но при этом он очень мал, поэтому способен изменять электронные свойства и конформацию молекулы, не сильно влияя на ее общий размер. Связь углерода со фтором удивительно прочна. Вполне возможно, что мы стали перебарщивать с использованием фтора в наших молекулах. Сейчас его можно найти в каждой пятой малой молекуле. Но эти атомы внедряются не случайно: с ними легко добиваться нужных свойств».
Николас Минвелл (Nicholas Meanwell), до 2022 года работавший вице-президентом по науке и руководителем отдела химии противовирусных препаратов «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), которой отдал 40 лет своего труда.
Если бы не суперидея продвижения капсидного ингибитора в качестве препарата длительного действия, проект, скорее всего, был бы похоронен. И правда: всё шло к расхожему сценарию, когда над молекулой трудятся долго, упорно, с большим мастерством и решимостью, чтобы по итогам создать нечто, полностью устаревшее к моменту окончательной готовности. Разумеется, мы никогда не узнаем, когда в «Гилеад» приняли решение переключиться с просто ингибитора капсида как нового класса антиретровирусных препаратов на новаторское лекарство с пролонгированным высвобождением.
Терпение компании из Фостер-Сити достойно восхищения: совершенно безумное с точки зрения структурной компоновки и насыщенности соединение, разработка которого подпитывалась на протяжении бесконечных 12 лет.
В любом случае «Гилеад» невероятно подфартило: история ленакапавира — история проекта, который мог бы обернуться пустой тратой внушительных ресурсов, даже если бы увенчался успехом.
Уместно провести аналогию со старым научно-фантастическим рассказом Альфреда ван Вогта «Далекий Центавр», в котором экспедиция, будучи погруженной в гибернацию, отправляется в 500-летнее путешествие к Альфе Центавра. По прибытию к точке назначения команда обнаруживает, что вся система давно заселена земными колонистами: благодаря открытию сверхсветового двигателя, позволявшего добираться всего за три часа.
В контексте временного масштаба разработку любого лекарства сопровождает риск оказаться устаревшим. Конкуренты, пациенты и подходы к ценообразованию — всё это может существенно измениться и стать иным к тому времени, когда вы прибудете к точке назначения.
Уинстон Це, отдавший «Гилеад» пятнадцать лет, затем перешел на работу в «Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology), которая поставила перед собой наисложнейшую задачу: найти способ вылечить вирусные гепатиты B и D. С февраля 2024 года Це трудится в биотехнологическом стартапе «Мейз терапьютикс» (Maze Therapeutics), где занимает должность старшего вице-президента по разработке лекарств [9].
Томаш Цигларж, постдокторантом пришедший в «Гилеад» еще в 1994 году, так и продолжает в ней работать уже долгих 30 лет, придумывая, сидя в кресле старшего вице-президента по научно-исследовательской работе в области вирусологии, всё новые противовирусные препараты. Так, например, он принимал непосредственное участие в создании противоковидного ремдесивира (remdesivir) [10].
Тем временем «Гилеад» изучает инъекционное сочетание ленакапавира с теропавимабом (teropavimab; TAB) и зинлирвимабом (zinlirvimab; ZAB), моноклональными антителами широкого спектра действия. Комбинация, назначаемая каждые 6 месяцев, ориентирована на терапию ВИЧ-инфекции.
Два укола в год для лечения ВИЧ
Терапия ВИЧ-инфекции инъекциями каждые шесть месяцев.
В планах «Гилеад» также стоит выпуск ленакапавира в пероральном исполнении: рецептура позволит объединить его с биктегравиром (bictegravir) или ислатравиром (islatravir) — соответственно для ежедневной или еженедельной терапии ВИЧ-инфекции. Коммерческий запуск комбинаций намечен на 2027 год.
Биктегравир + ленакапавир: одна каждодневная таблетка для лечения ВИЧ
Gilead Sciences разработала новую ежедневную АРТ-схему из двух препаратов.
Лечение ВИЧ одной таблеткой один раз в неделю
Ленакапавир и ислатравир, назначаемые каждые 7 дней, не хуже, чем «Биктарви», применяемый каждый день.
IN SPE. ВАКЦИННАЯ СМЕРТЬ
Несмотря на впечатляющие успехи в разработке PrEP-препаратов, люди должны продолжать принимать их, пока остаются в группе риска, а это может быть вся жизнь. Очевидным решением была бы гораздо более дешевая вакцина, вводимая, к примеру, до полового созревания и способная обеспечить многолетнюю защиту. Эту исследовательскую головоломку вот уже более двух десятилетий не удается решить ведущим ученым в правительстве, академических кругах и промышленности.
«Пока не будет найдено излечивающее лекарство или надежная вакцина, нам придется поддерживать меры в ответ на СПИД и после 2030 года во всех уголках мира».
Винни Бьяньима (Winnie Byanyima), исполнительный директор Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС) [Joint United Nations Programme on HIV and AIDS, UNAIDS, Женева, Швейцария].
Хотя с 2000 года государства, некоммерческие организации и фармацевтические компании потратили на разработку вакцин против ВИЧ свыше $18 млрд, ни одно клиническое испытание так и не вышло за пределы фазы III.
Среди недавних громких провалов: прекращение в январе 2023 года клинической проверки мозаичной вакцины авторства «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), сочетающей четырех- и двухвалентные иммуногены в виде белковых компонентов ВИЧ [1], и досрочная остановка в декабре 2023-го клинического исследования созданной в Угандийском научно-исследовательском институте вирусов (Uganda Virus Research Institute, UVRI, Энтеббе, Уганда) комбинированной вакцины, сочетающей непосредственно белковые компоненты ВИЧ с их кодированным представлением в ДНК и вирусе осповакцины [2].
Все неудачные вакцинные проекты столкнулись с отсутствием должной эффективности.
В организме человека, не получающего лечения, ВИЧ ежедневно генерирует 10 млрд новых вирусных частиц. Да, антиретровирусные препараты творят чудеса в профилактике и терапии, однако подавляющему большинству людей необходимо принимать их пожизненно, иначе вирус начнет активно размножаться.
«Разработка вакцины, которая помогла бы организму вырабатывать собственный активный иммунный ответ, чтобы держать вирус в узде, — святой Грааль профилактики ВИЧ».
Джим Кублин (Jim Kublin), исполнительный директор Сети клинических испытаний вакцин против ВИЧ (HIV Vaccine Trials Network, HVTN) при Онкологическом центре Фреда Хатча (Fred Hutchinson Cancer Center, Сиэтл, шт. Вашингтон, США).
Мечтой было бы иметь вакцину, которая защищала бы человека на протяжении многих лет — как те, что защищают от столбняка или оспы, — или, что еще лучше, на всю жизнь, как вакцина против кори.
«Результаты применения ленакапавира резко повысили планку для любых будущих вакцин против ВИЧ, которым придется продемонстрировать такой же высокий показатель защитной эффективности, действовать гораздо дольше и стоить существенно дешевле».
Митчелл Уоррен (Mitchell Warren), исполнительный директор Целевой группы по разработке вакцины против СПИДа (AIDS Vaccine Advocacy Coalition, AVAC, Нью-Йорк, США).
У ВИЧ есть несколько ключевых особенностей, которые сводятся к одному и тому же принципу: он очень ловкий уклонист, который постоянно меняется и использует приманки, чтобы избежать поимки иммунной системой. Стандартный вакцинный подход предполагает введение в организм инактивированного вируса или его части, чтобы иммунная система могла заранее подготовить ответ на инфекцию, еще до вторжения. Но ВИЧ прибегает к разнообразным трюкам, которые делают невероятно сложным для организма даже распознать его как захватчика, не говоря уже о том, что он заражает непосредственно те самые клетки, которые отвечают за запуск ответной иммунной реакции.
Для сравнения возьмем коронавирус SARS-CoV-2, породивший пандемию COVID-19. Его название происходит от латинского слова «корона». Потому что при попадании в организм он подобен великолепной диадеме, усыпанной бриллиантами, где каждый драгоценный камень — это шипообразный белок, сигнализирующий организму о проникновении вируса. ВИЧ же представляет собой простую металлическую корону с горсткой бриллиантов, разбросанных в отдалении друг от друга, притом что некоторые из них — ложные для иммунной системы мишени. Это не только препятствует распознаванию вируса, но и действует как своего рода броня, препятствующая прикреплению антител.
ВИЧ мутирует с чрезвычайно высокой скоростью, поэтому даже если организм успевает обнаружить чужака, к тому времени, как начнется выработка иммунного ответа, вирус уже успева