«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) договорились о совместной разработке и коммерциализации двух лекарственных препаратов длительного действия, предназначенных для высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Для целей проекта «Гилеад»предоставит ленакапавир (lenacapavir), вклад «Мерк и Ко» оформлен ислатравиром (islatravir).
Речь идет о комбинированном лекарственном средстве, которое будет предложено в пероральной и инъекционной рецептурах и которое избавит пациентов от каждодневного приема существующих ВААРТ-медикаментов. Не исключено, новинку длительного действия, реализованную в таблеточном исполнении, можно будет назначать один раз в неделю или, возможно, месяц, а в инъекционной форме — один раз в три месяца или даже полгода.
Подобная схема усилит приверженность следованию курсом ВААРТ-терапии, что чрезвычайно важно для сдерживания распространения ВИЧ и предупреждения появления его мутантных форм, резистентных к терапии, а также сделает лечение менее явным для окружающих, ведь стигматизация ВИЧ-положительных людей продолжается. Опять же, совершенно новые механизмы действия, которыми располагают ленакапавир и ислатравир, позволят обойти всё чаще встречающиеся мутации вируса, которые наделяют его невосприимчивостью к нынешним ВААРТ-схемам.
Если говорить о сроках появления полностью готового препарата (понятное дело, в случае его успешной клинической проверки), выход на рынок пероральной версии намечен на 2025 год, инъекционной — на 2027-й.
Согласно условиям сделки, «Гилеад» и «Мерк и Ко» поделят расходы в соотношении 60% к 40%. За коммерциализацию лекарственного средства в пероральной рецептуре в США будет отвечать первая, а в Европейском союзе и на других территориях сбыта — вторая. За коммерциализацию в инъекционной рецептуре — наоборот. Доходы от реализации будут распределяться поровну, но как только продажи перешагнут 2,0 и 3,5 млрд долларов для перорального и инъекционного вариантов препарата соответственно, соотношение изменится на 65% к 35%.
Несмотря на то что «Гилеад» и «Мерк и Ко» еще давеча вели яростную патентную борьбу вокруг лечения хронического вирусного гепатита C, и вторая всё же проиграла первой — nulla salus bello, pacem te poscimus omnes. Особенно если впереди маячат большие барыши. Согласно отраслевым оценкам, объем мирового рынка терапии ВИЧ прогнозируется на уровне 30 млрд долларов к 2024 году, а профилактики — 10 млрд долларов к 2029-му.
Ленакапавир: капсидный ингибитор
Ленакапавир (lenacapavir, GS-6207) — первый представитель нового антиретровирусного класса капсидных ингибиторов, который подавляет репликацию ВИЧ путем стабилизации и последующего предотвращения функционального расслоения его капсида в инфицированных клетках. Капсид (оболочка вокруг вирусного генома), необходимый для успешного прохождения буквально каждого этапа заражения, вовлекает ряд взаимодействий между своими белками и множеством факторов клетки-хозяина. К примеру, ленакапавир препятствует связыванию капсида с клеточными ВИЧ-1-кофакторами Nup153 и CPSF6, которые опосредуют вирусный ядерный импорт и прямую интеграцию в богатые генами области хроматина.
Капсидный ингибитор ленакапавир располагает активностью против ВИЧ-1 всех подтипов и ВИЧ-2, синергетически (дополняя и усиливая) взаимодействует с основными классами ВААРТ-препаратов, не обладает перекрестной резистентностью к другим антиретровирусным лекарственным средствам, включая ингибиторы созревания.
«Гилеад» вовсю изучает ленакапавир, назначаемый подкожными инъекциями один раз в полгода. Так, успешно прошло клиническое испытание CAPELLA (NCT04150068) фазы II/III, привлекшее ВИЧ-положительных пациентов со множественной лекарственной устойчивостью и подтвердившее оправданность добавления ленакапавира к переставшей работать ВААРТ-схеме. Отправка регистрационного досье регулятору намечена на вторую половину текущего 2021 года.
Во втором полугодии будет дан старт клиническому исследованию CALIBRATE (NCT04143594) фазы II, которое проверит добавление ленакапавира к различным ВААРТ-схемам среди прежде не лечивших ВИЧ.
В текущем году ленакапавир встанет на рельсы клинической обкатки его применимости в задаче доконтактной профилактики заражения (PrEP) ВИЧ-инфекцией. Экспериментальный препарат будет протестирован как среди цисгендерных мужчин, трансгендерных женщин, трансгендерных мужчин и небинарных по гендеру людей, находящихся в группе высокого риска заражения ВИЧ и практикующих секс с мужчинами, так и среди девочек-подростков и молодых женщин, вступающих в гетеросексуальные связи.
Ислатравир: нуклеозидный ингибитор транслокации обратной транскриптазы
Ислатравир (islatravir, ISL, MK-8591, EFdA) — первый представитель нового антиретровирусного класса нуклеозидных ингибиторов транслокации обратной транскриптазы (NRTTI).
Благодаря трем химическим группам — 4′-этинильной, 3’-гидроксильной и 2-фторной — молекула характеризуется уникальными фармакологическими свойствами. Таковые проявлены следующим образом: тесным связыванием с консервативным гидрофобным карманом в обратной транскриптазе ВИЧ-1 с препятствованием транслокации удлиненного ДНК-праймера, что приводит к немедленному обрыву цепи; очень высокой аффинностью к обратной транскриптазе; сниженной чувствительностью к дезаминированию, что, ввиду подавления метаболизма ислатравира, способствует его длительному периоду внутриклеточного полувыведения.
Если транслокация всё же случается, ислатравир выступает терминатором элонгации с отложенным обрывом цепи. Активная форма в лице ислатравира трифосфата эффективно встраивается в конец вирусной ДНК-цепи, но приводит к ошибочно спаренным праймерам, которые затруднительно продлевать.
«Мерк и Ко» лицензировала ислатравир у японской «Ямаса» (Yamasa) в июле 2012 года.
Ислатравир проходит масштабную клиническую проверку как в задаче терапии ВИЧ-инфекции (перорально один раз в день или один раз в неделю), так и ее PrEP-предотвращения (перорально один раз в месяц). Особо интересным представляется подкожный имплантат с ислатравиром, однократная установка которого наделит здорового человека надежной защитой от заражения ВИЧ на протяжении целого года.
ВААРТ: просто и удобно
Кардинальные изменения в парадигме ВААРТ начали происходить, когда «Гилеад» наладила выпуск перорального однотаблеточного «Биктарви» (Biktarvy, биктегравир + эмтрицитабин + тенофовира алафенамид [BIC/FTC/TAF]), принимаемого один раз в день. Новинка вмиг стала бестселлером: 1,18; 4,74 и 7,26 млрд долларов продаж в 2018, 2019 и 2020 гг. соответственно.
Мощный импульс ВААРТ затем получила со стороны «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare), тремя четвертями которой владеет «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), и «Янссен» (Janssen), принадлежащей «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson): они первыми в фармотрасли предложили ВИЧ-пациентам невероятно удобное лечение препаратом длительного действия.
«Кабенува» (Cabenuva, каботегравир + рилпивирин), который одобрен в США, Канаде и Европейском союзе и который вводится инъекционно внутримышечно, можно назначать как один раз в месяц, так и один раз в два месяца. Другими словами, люди наконец-то избавились от утомительных курсов каждодневной таблеточной ВИЧ-терапии.
«Гилеад» и «Мерк и Ко», впечатлившиеся идеями «Кабенувы», задумали сделать нечто аналогичное, но уже в пероральной рецептуре. На данном этапе, учитывая должную экспертизу партнеров, нет никаких сомнений, что всё получится наилучшим образом.
Тем временем
В начале февраля 2021 года «Гилеад» подружилась с «Гритстоун онколоджи» (Gritstone Oncology), надеясь отыскать способ полного излечения ВИЧ. Идея состоит в разработке терапевтической вакцины, которая обучит иммунную систему распознавать и уничтожать клетки организма, инфицированные вирусом. Для этого необходимо перенаправить цитотоксические T-клетки CD8+ на мишени, специфические для ВИЧ-зараженных клеток. Соответствующая вакцина должна располагать приличной емкостью для доставки полезной нагрузки, в данном случае представленной как можно более обширным набором разнообразных антигенов ВИЧ. Партнеры опробуют схему вакцинирования прайм-буст: одна вакцина построена на базе самоамплифицирующихся мРНК, а вторая — на аденовирусных векторах.
В июле 2020 года «Мерк и Ко» оформила соглашение с «Дьюпойнт терапьютикс» (Dewpoint Therapeutics), намереваясь вылечить ВИЧ путем благотворного воздействия на биомолекулярные конденсаты. Речь идет о безмембранных органеллах, основная задача которых заключена в компартментализации (окружении и содержании) реактивов (белков и нуклеиновых кислот) для внутриклеточных химических реакций. И хотя о биомолекулярных конденсатах, как динамически формирующихся (посредством фазового разделения) транзиторных жидкоподобных каплях, науке известно давно, они по-прежнему остаются весьма таинственными компонентами клеток — главным образом потому, что их затруднительно анализировать традиционными методами: к примеру, кристаллография, подходящая для анализа белков, здесь не работает. «Дьюпойнт» всё же нашла способ.
Дополнительные материалы
Merck Announces HIV Collaboration with Gilead. March 15, 2021. [PDF]
Gilead Sciences. HIV Long-Acting Therapy Collaboration with Merck. FAQ. March 15, 2021. [PDF]
