«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) предложила «Окслумо» (Oxlumo, лумасиран) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии первичной гипероксалурии 1-го типа в любом возрасте.

  • Маркетинговое разрешение выдано Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA).
  • Одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) было получено чуть позже.

 

Почему это важно

До этого первичная гипероксалурия 1-го типа не располагала каким-либо одобренным специфическим лечением, направленным на причину заболевания, а не только на его симптомы.

 

О чём вообще речь

Первичная гипероксалурия, или оксалоз, — редкое аутосомно-рецессивное метаболическое нарушение, вызванное дефектным метаболизмом глиоксилата, приводящим к чрезмерной выработке оксалата и патологическому отложению оксалата кальция в различных органах.

  • Первичная гипероксалурия 1-го типа — самая распространенная (1–3 случая на миллион) и самая тяжелая форма заболевания. Причина заключена в мутации гена AGXT, кодирующего фермент аланин-глиоксилат-аминотрансферазу (AGT), который катализирует трансаминирование глиоксилата в глицин. Медиана возраста манифестации — 5,5 лет. Клиническая картина варьируется от младенческого нефрокальциноза и потери веса и отставания в физическом развитии до рецидивирующего или эпизодического образования камней у взрослых.
  • Недостаточность AGT приводит к накоплению глиоксилата и чрезмерной выработке оксалата и гликолата. Обилие оксалата отражается ненормальным отложением оксалата кальция в почках, стенках кровеносных сосудов, костях, суставах, сетчатке, коже, костном мозге, сердце и центральной нервной системе. Всё это вызывает множество осложнений: нефрокальциноз, нефролитиаз (почечнокаменную болезнь), хроническую болезнь почек, боль в костях и переломы, нарушение зрения, атеросклероз, гипотироидизм, дисфункцию сердца (сердечную недостаточность, аритмию, блокаду сердца, левожелудочковую гипертрофию и т. п.).

 

Механизм действия

Подкожно назначаемый лумасиран (lumasiran) таргетирован против матричной РНК (мРНК) гена гидроксикислой оксидазы 1 (HAO1), кодирующего гликолатоксидазу (GO). Сайленсинг (подавление экспрессии) гена HAO1 приводит к сдерживанию печеночного синтеза фермента GO, субстрата для продукции оксалата. В итоге снижаются уровни оксалата в моче и плазме.

Лумасиран построен на базе РНК-интерференционной терапии. О ней «Мосмедпрепараты» подробно рассказывали в материале «„Онпаттро“: первое в мире лекарство по технологии РНК-интерференции».

 

«Мосмедпрепараты»

Эффективность лечения

«Окслумо» вначале назначался в нагрузочной дозе (один раз в месяц на протяжении трех месяцев), а затем в поддерживающем режиме (один раз в три месяца).

  • Клиническое испытание ILLUMINATE-A (NCT03681184) фазы III среди пациентов 6 лет и старше показало усредненное снижение оксалата в моче на 53,5% в группе лумасирана относительно плацебо (p=1,7×10−14) и на 65,4% относительно исходного уровня. При этом 52% и 84% участников, получавших лумасиран, достигли статуса нормального (≤ 0,514 ммоль/24 ч/1,73 м2) и почти нормального (не выше 1,5-кратной верхней границы нормы; ≤ 0,771 ммоль/24 ч/1,73 м2) уровня оксалата в моче соответственно.
  • Клиническое исследование ILLUMINATE-B (NCT03905694) фазы III среди пациентов до 6 лет продемонстрировало 72-процентное усредненное снижение соотношение оксалата к креатинину в моче. Половина испытуемых вышла к почти нормальному уровню оксалата в моче.

«Окслумо» (Oxlumo, лумасиран).

 

Кстати

«Окслумо» стал третьим лекарственным РНК-интерференционным (RNAi) препаратом, вышедшим из стен «Алнайлам»: после «Онпаттро» (Onpattro, патисиран) и «Гивлаари» (Givlaari, гивосиран). Вся тройка лекарств нацелена на редкие заболевания.

  • Патисиран (patisiran) предназначен для лечения наследственного транстиретинового амилоидоза (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), также известного как семейная амилоидная полинейропатия (FAP). Гивосиран (givosiran) ориентирован на лечение острой печеночной порфирии (AHP).

 

Конкуренты

Прямой соперник в лице «Дайсёрна фармасьютикалс» (Dicerna Pharmaceuticals) доводит до ума РНК-интерференционный недосиран (nedosiran, DCR-PHXC), разрабатываемый для лечения всех трех типов первичной гипероксалурии. Механизм действия недосирана предполагает ингибирование печеночного лактатдегидрогеназы A (LDHA) — фермента, катализирующего конечный этап общего пути, приводящего к избыточному синтезу оксалата. Досье на регистрацию недосирана, если он пройдет клиническую проверку, намечено к отправке в третьем квартале 2021 года. «Алнайлам» и «Дайсёрна» не враждуют между собой, но дружат.

 

Дополнительные материалы

  • Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Окслумо» (Oxlumo, лумасиран) в США. [PDF]
  • Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Окслумо» (Oxlumo, лумасиран) в Европе. [PDF]
  • Conference Call to Discuss FDA Approval of OXLUMO™ (lumasiran). [PDF]
  • Therapeutic siRNA: state of the art. // Signal Transduct Target Ther. 2020 Jun 19;5(1):101. [PDF]
  • ILLUMINATE-A, a Phase 3 Study of Lumasiran, an Investigational RNAi Therapeutic, in Children and Adults with Primary Hyperoxaluria Type 1 (PH1). [PDF]
  • 12-Month Analysis of ILLUMINATE-A, a Phase 3 Study of Lumasiran: Sustained Oxalate Lowering and Kidney Stone Event Rates in Primary Hyperoxaluria Type 1. [PDF]
  • ILLUMINATE-B, a Phase 3 Open-Label Study to Evaluate Lumasiran, an RNAi Therapeutic, in Young Children with Primary Hyperoxaluria Type 1 (PH1). [PDF]
  • Results from the Ongoing Phase 2 Open-Label Extension Study of Lumasiran, an Investigational RNAi Therapeutic, in Patients with Primary Hyperoxaluria Type 1 (PH1). [PDF]
  • Real-world disease manifestations and healthcare resource use (HRU) among patients with primary hyperoxaluria type 1 (PH1): a chart review study. [PDF]
  • Managing Primary Hyperoxaluria Type 1. [PDF]
  • Lumasiran: An investigational RNAi Therapeutic for Primary Hyperoxaluria Type 1 (PH1). [PDF]
  • Lumasiran: In Development for the Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1 (2018). [PDF]
  • Lumasiran: In Development for the Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1 (2019). [PDF]
  • Lumasiran: In Development for the Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1 (2020). [PDF]
  • Alnylam Pharmaceuticals Corporate-Presentation. [PDF]
  • Dicerna Pharmaceuticals Corporate-Presentation. [PDF]

Татьяна фон Ройсс

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Татьяне и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.