«Окслумо»: первое лекарство против первичной гипероксалурии 1-го типа

Что случилось

«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) предложила «Окслумо» (Oxlumo, лумасиран) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии первичной гипероксалурии 1-го типа в любом возрасте.

Маркетинговое разрешение выдано Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA).
Одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) было получено чуть позже.

Почему это важно

До этого первичная гипероксалурия 1-го типа не располагала каким-либо одобренным специфическим лечением, направленным на причину заболевания, а не только на его симптомы.

О чём вообще речь

Первичная гипероксалурия, или оксалоз, — редкое аутосомно-рецессивное метаболическое нарушение, вызванное дефектным метаболизмом глиоксилата, приводящим к чрезмерной выработке оксалата и патологическому отложению оксалата кальция в различных органах.

Первичная гипероксалурия 1-го типа — самая распространенная (1–3 случая на миллион) и самая тяжелая форма заболевания. Причина заключена в мутации гена AGXT, кодирующего фермент аланин-глиоксилат-аминотрансферазу (AGT), который катализирует трансаминирование глиоксилата в глицин. Медиана возраста манифестации — 5,5 лет. Клиническая картина варьируется от младенческого нефрокальциноза и потери веса и отставания в физическом развитии до рецидивирующего или эпизодического образования камней у взрослых.

Недостаточность AGT приводит к накоплению глиоксилата и чрезмерной выработке оксалата и гликолата. Обилие оксалата отражается ненормальным отложением оксалата кальция в почках, стенках кровеносных сосудов, костях, суставах, сетчатке, коже, костном мозге, сердце и центральной нервной системе. Всё это вызывает множество осложнений: нефрокальциноз, нефролитиаз (почечнокаменную болезнь), хроническую болезнь почек, боль в костях и переломы, нарушение зрения, атеросклероз, гипотироидизм, дисфункцию сердца (сердечную недостаточность, аритмию, блокаду сердца, левожелудочковую гипертрофию и т. п.).

Механизм действия

Подкожно назначаемый лумасиран (lumasiran) таргетирован против матричной РНК (мРНК) гена гидроксикислой оксидазы 1 (HAO1), кодирующего гликолатоксидазу (GO). Сайленсинг (подавление экспрессии) гена HAO1 приводит к сдерживанию печеночного синтеза фермента GO, субстрата для продукции оксалата. В итоге снижаются уровни оксалата в моче и плазме.

Лумасиран построен на базе РНК-интерференционной терапии. О ней «Мосмедпрепараты» подробно рассказывали в материале «„Онпаттро“: первое в мире лекарство по технологии РНК-интерференции».

Эффективность лечения

«Окслумо» вначале назначался в нагрузочной дозе (один раз в месяц на протяжении трех месяцев), а затем в поддерживающем режиме (один раз в три месяца).

Клиническое испытание ILLUMINATE-A (NCT03681184) фазы III среди пациентов 6 лет и старше показало усредненное снижение оксалата в моче на 53,5% в группе лумасирана относительно плацебо (p=1,7×10⁻¹⁴) и на 65,4% относительно исходного уровня. При этом 52% и 84% участников, получавших лумасиран, достигли статуса нормального (≤ 0,514 ммоль/24 ч/1,73 м²) и почти нормального (не выше 1,5-кратной верхней границы нормы; ≤ 0,771 ммоль/24 ч/1,73 м²) уровня оксалата в моче соответственно.

Клиническое исследование ILLUMINATE-B (NCT03905694) фазы III среди пациентов до 6 лет продемонстрировало 72-процентное усредненное снижение соотношение оксалата к креатинину в моче. Половина испытуемых вышла к почти нормальному уровню оксалата в моче.

Кстати

«Окслумо» стал третьим лекарственным РНК-интерференционным (RNAi) препаратом, вышедшим из стен «Алнайлам»: после «Онпаттро» (Onpattro, патисиран) и «Гивлаари» (Givlaari, гивосиран). Вся тройка лекарств нацелена на редкие заболевания.

Патисиран (patisiran) предназначен для лечения наследственного транстиретинового амилоидоза (hATTR) с полинейропатией (hATTR-PN), также известного как семейная амилоидная полинейропатия (FAP). Гивосиран (givosiran) ориентирован на лечение острой печеночной порфирии (AHP).

Конкуренты

Прямой соперник в лице «Дайсёрна фармасьютикалс» (Dicerna Pharmaceuticals) доводит до ума РНК-интерференционный недосиран (nedosiran, DCR-PHXC), разрабатываемый для лечения всех трех типов первичной гипероксалурии. Механизм действия недосирана предполагает ингибирование печеночного лактатдегидрогеназы A (LDHA) — фермента, катализирующего конечный этап общего пути, приводящего к избыточному синтезу оксалата. Досье на регистрацию недосирана, если он пройдет клиническую проверку, намечено к отправке в третьем квартале 2021 года. «Алнайлам» и «Дайсёрна» не враждуют между собой, но дружат.

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Окслумо» (Oxlumo, лумасиран) в США. [PDF]
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Окслумо» (Oxlumo, лумасиран) в Европе. [PDF]
Conference Call to Discuss FDA Approval of OXLUMO™ (lumasiran). [PDF]
Therapeutic siRNA: state of the art. // Signal Transduct Target Ther. 2020 Jun 19;5(1):101. [PDF]
ILLUMINATE-A, a Phase 3 Study of Lumasiran, an Investigational RNAi Therapeutic, in Children and Adults with Primary Hyperoxaluria Type 1 (PH1). [PDF]
12-Month Analysis of ILLUMINATE-A, a Phase 3 Study of Lumasiran: Sustained Oxalate Lowering and Kidney Stone Event Rates in Primary Hyperoxaluria Type 1. [PDF]
ILLUMINATE-B, a Phase 3 Open-Label Study to Evaluate Lumasiran, an RNAi Therapeutic, in Young Children with Primary Hyperoxaluria Type 1 (PH1). [PDF]
Results from the Ongoing Phase 2 Open-Label Extension Study of Lumasiran, an Investigational RNAi Therapeutic, in Patients with Primary Hyperoxaluria Type 1 (PH1). [PDF]
Real-world disease manifestations and healthcare resource use (HRU) among patients with primary hyperoxaluria type 1 (PH1): a chart review study. [PDF]
Managing Primary Hyperoxaluria Type 1. [PDF]
Lumasiran: An investigational RNAi Therapeutic for Primary Hyperoxaluria Type 1 (PH1). [PDF]
Lumasiran: In Development for the Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1 (2018). [PDF]
Lumasiran: In Development for the Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1 (2019). [PDF]
Lumasiran: In Development for the Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1 (2020). [PDF]
Alnylam Pharmaceuticals Corporate-Presentation. [PDF]
Dicerna Pharmaceuticals Corporate-Presentation. [PDF]

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — энциклопедический веб-ресурс о мире лекарств, специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Перед тем, как что-либо спрашивать, рекомендуем ознакомиться с информацией в разделе «Вопросы и ответы», в котором мы отвечаем на частые вопросы, в том числе касающиеся лекарств и лечения. Пожалуйста, цените свое и наше время.