Главное
«Апретуд» (Apretude, каботегравир) — новый лекарственный препарат, предназначенный для доконтактной профилактики (PrEP) инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) с целью снижения риска заражения ВИЧ, передаваемым половым путем, среди взрослых и подростков (с весом не менее чем 35 кг) из группы риска.
Перед началом применения препарата «Апретуд» следует провести тестирование на отсутствие ВИЧ-инфекции.
Вводимый внутримышечно «Апретуд» вначале назначается один раз в месяц на протяжении двух месяцев подряд, а затем один раз в два месяца.
Теоретический уровень защиты от ВИЧ, обеспечиваемый «Апретудом», вплотную приближается к абсолютному. Однако это не означает, что безоговорочно гарантирована 100-процентная надежность. Риск заражения ВИЧ зависит от поведенческих, биологических или эпидемиологических факторов, таких как секс без презерватива, в анамнезе инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), наличие сексуальных партнеров с неизвестным виремическим ВИЧ-статусом, сексуальная активность в регионе с высокой распространенностью ВИЧ, резистентность к каботегравиру.
Несмотря на доступность высокоэффективных стратегий профилактики заражения ВИЧ, число новых случаев инфицирования в мире превышает 5 тыс. в день.
Защитная эффективность «Трувады» (Truvada, эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат [FTC/TDF]) авторства «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) — препарата, который первым организовал PrEP-подход, — напрямую зависит от степени комплаентности (приверженности пациента терапии). Без оглядки на 99-процентную эффективность «Трувады» легко забыть принять таблетку, а затем горько сожалеть. Вот почему PrEP-схема из всего лишь шести инъекций «Апретуда» в год выглядит куда предпочтительнее каждодневной «Трувады».
«Апретуд» более чем актуален для ведущих хаотичный образ жизни людей, а также алко- или наркозависимых. Опять же, небольшое количество инъекционного препарата легче скрыть от посторонних глаз в условиях всё еще предосудительного отношения к ВИЧ: стигматизация, дискриминация и преследование особенно ярко выражены в странах с бедным, малоразвитым, догматичным и упрямо-инертным населением, хотя объективных предпосылок для этого не существует.
«Апретуд» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
«Апретуд» разработан «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare), на три четверти принадлежащей «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline); остальные доли поделены между «Пфайзер» (Pfizer) и японской «Сионоги и Ко» (Shionogi & Co.).
«Апретуд»: механизм действия каботегравира
Каботегравир (cabotegravir [CAB], GSK1265744) — ингибитор переноса цепи интегразой (INI, INSTI), являющийся структурным аналогом долутегравира (dolutegravir [DTG]).
В составе препарата «Апретуд» (Apretude) каботегравир реализован в рецептуре длительного действия.
Ноу-хау каботегравира длительного действия обращается к наносуспензии кристаллических действующих веществ субмикронного размера (200 нм), формирующих своего рода депо с лекарственным резервуаром и контролируемым растворением в окружающей интерстициальной жидкости. Благодаря весьма низкой скорости растворения таких частиц они высвобождаются очень медленно (период полувыведения составляет 40–80 дней для подобной рецептуры каботегравира), тем самым обеспечивая пролонгированное терапевтическое действие.
Соответствующая технология NanoCrystal разработана «Элан драг текнолоджис» (Elan Drug Technologies), бизнес-подразделением «Элан корпорейшн» (Elan Corporation). В мае 2011 года «Alkermes» (Alkermes) за 960 млн долларов купила «Элан драг текнолоджис».
На базе технологии NanoCrystal выпущено немало лекарственных препаратов. Так, например, в июле 2009 года Янссен» (Janssen), входящая в состав «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), предложила «Инвега Сустенна»/«Ксеплион» (Invega Sustenna/Xeplion, палиперидон), атипичный антипсихотик пролонгированного действия для лечения шизофрении внутримышечной инъекцией один раз в месяц. В мае 2015-го появилась усовершенствованная версия в лице препарата «Инвега Тринза»/«Тревикта» (Invega Trinza/Trevicta, палиперидон), назначаемого один раз в три месяца. В сентябре 2021 года вышел «Инвега Хафьера» (Invega Hafyera, палиперидон), инъекции которого осуществляются один раз в полгода.
«Апретуд»: эффективность каботегравира для защиты от заражения ВИЧ
Защита мужчин от заражения ВИЧ
Клиническое исследование HPTN 083 (NCT02720094) фазы IIb/III (рандомизированное, двойное слепое, с активным препаратом сравнения, многоцентровое, международное) привлекло взрослых добровольцев (n=4566) без ВИЧ-инфекции: цисгендерных мужчин и трансгендерных женщин, практикующих секс с мужчинами.
Участники должны были находиться в группе высокого риска заражения ВИЧ, что подтверждалось хотя бы одним из следующих критериев, зафиксированных в течение 6 месяцев до включения в исследование:
- анальный половой акт без презерватива в рецептивной роли (кроме анального полового акта без презерватива в рамках моногамной ВИЧ-серонегативной конкордантной связи);
- свыше 5 половых партнеров (независимо от использования презерватива и ВИЧ-серостатуса);
- использование любых психостимуляторов;
- либо ректальная или уретральная гонорея или хламидиоз, либо эпизод заражения сифилисом;
- балл SexPro меньший или равный 16.
Испытуемым назначали либо «Апретуд» — один раз каждые восемь недель внутримышечно, либо «Труваду» — ежедневно перорально. Применение «Апретуда» предварялось вводной фазой для оценки переносимости препарата: ежедневно пероральный каботегравир на протяжении до пяти недель.
Первичная конечная точка была установлена числом подтвержденных случаев ВИЧ-инфицирования за весь период наблюдений, который продолжался максимум 3 года.
По прошествии наблюдений в течение медианных 1,4 года (межквартильный размах [IQR] 0,8–1,9) зафиксированы 52 случая заражения ВИЧ, из которых 13 случаев пришлись на группу «Апретуда», а 39 — «Трувады». «Апретуд» оказался на 66% (95% ДИ: 38–82) эффективнее «Трувады»: отношение рисков (hazard ratio [HR] 0,34 [95% ДИ: 0,18–0,62]; p<0,001).
После анализа данных post hoc выяснилось, что число случаев ВИЧ-инфицирования в группе «Апретуда» было меньше: один испытуемый уже был заражен до начала исследования. Показатель заболеваемости ВИЧ составил 0,37% (n=12/3205) и 1,22% (n=39/3187) в группах «Апретуда» и «Трувады» соответственно. Таким образом, «Апретуд» организовал на 69% более надежную защиту от ВИЧ , чем «Трувада»: HR 0,31 (95% ДИ: 0,16–0,58); p=0,0003.
Анализ также установил, что совокупное число случаев ВИЧ-инфицирования в группе «Апретуда» составило 16. Из них 4 случая заражения произошли до включения в исследование, 5 — из-за длительного перерыва в применении инъекционного каботегравира, 3 — до начала назначения инъекционного каботегравира, оставшиеся 4 — среди участников, получавших все необходимые дозы инъекционного препарата, обеспечившего его должную концентрацию в плазме. Таким образом, если отталкиваться от 4 случаев прорывной ВИЧ-инфекции, произошедшей несмотря на терапию, то уровень защиты от ВИЧ при помощи препарата «Апретуд» вплотную приблизился к абсолютному (99,88%).
Заражение ВИЧ происходило чаще в подгруппах лиц в возрасте 30 лет и младше, а также среди мужчин, а не трансгендерных женщин.
Что примечательно, испытуемые в группе «Трувады» характеризовались высокой степенью приверженности доконтактной профилактике ВИЧ (у 87% человек препарат обнаруживался в крови, а у 75% — его концентрация соответствовала строгому следованию приему каждый день), однако экспериментальный каботегравир всё равно продемонстрировал явное превосходство по уровню защиты от заражения вирусом иммунодефицита человека.
Провал защиты от ВИЧ-инфицирования в группе «Апретуда» объясняется двояко. Во-первых, низкой плазматической концентрацией препарата между первоначальными инъекциями и его сниженной концентрацией в ректальной ткани, а также ректальным воспалением, вызванным какой-либо инфекцией, передающейся половым путем. Во-вторых, резистентностью ВИЧ-штаммов к каботегравиру.
Защита женщин от заражения ВИЧ
Клиническое исследование HPTN 084 (NCT03164564) фазы IIb/III (рандомизированное, двойное слепое, с активным препаратом сравнения, многоцентровое, международное) подключило взрослых сексуально активных (минимум два дня с вагинальным половым контактом в период 30 дней до скрининга) цисгендерных женщин (n=3224) без ВИЧ-инфекции и находящихся в группе высокого риска заражения.
Исследование пригласило добровольцев, проживающих в африканских странах к югу от Сахары (Ботсвана, Зимбабве, Кения, Малави, Свазиленд, Уганда, ЮАР). Подобный выбор резидентов неслучаен: инфекция ВИЧ в данных государствах приобрела форму эндемии — на этих территориях проживает свыше двух третей всех ВИЧ-зараженных в мире. К примеру, в ЮАР не менее 20% взрослого населения ВИЧ-положительны, а в Свазиленде и Ботсване болен буквально каждый третий.
Столь высокая пропорция ВИЧ-инфицированных объясняется многими факторами. Во-первых, поведенческие модели и культурные традиции предполагают либеральное отношение ко множеству сексуальных партнеров, добрачным и внебрачным связям. Во-вторых, недостаточный уровень осведомленности и образованности. В-третьих, нехватка финансовых ресурсов для приобретения соответствующих средств защиты от ВИЧ. В-четвертых, непрекращающиеся военные конфликты и частые стихийные бедствия подталкивают молодых женщин к проституции в целях улучшения своего экономического статуса, а также повышения доступности базовых ресурсов вроде безопасного проезда, пищи, крова.
PrEP-схема в HPTN 084 была аналогична таковой в HPTN 083.
По итогам наблюдений отмечены 40 случаев ВИЧ-инфицирования: 4 в группе «Апретуда» и 36 в группе «Трувады». Каботегравир длительного действия оказался на 88% эффективнее «Трувады»: HR 0,12 (95% ДИ: 0,05–0,31); p<0,0001.
После анализа данных post hoc выяснилось, что число случаев ВИЧ-инфицирования в группе «Апретуд» было меньше: один испытуемый уже был заражен до начала исследования. Показатель заболеваемости ВИЧ составил 0,15% и 1,85% в группах «Апретуда» и «Трувады» соответственно. Таким образом, «Апретуд» организовал на 90% более надежную защиту от ВИЧ , чем «Трувада»: HR 0,10 (95% ДИ: 0,04–0,27); p<0,0001.
Заражение ВИЧ происходило чаще в подгруппах лиц в возрасте 25 лет и младше, а также среди тех, у кого индекс массы тела (ИМТ) был ниже 30 кг/м2.
«Апретуд»: безопасность каботегравира для защиты от заражения ВИЧ
Инструкция по медицинскому применению «Апретуда» содержит «чернорамочное» предупреждение, свидетельствующее о риске развития лекарственной резистентности в случае применения препарата лицами, уже зараженными ВИЧ. И потому рекомендовано проходить диагностику на ВИЧ-инфицирование перед каждой дозой лекарства.
Профиль безопасности и переносимости «Апретуда» характеризовался приемлемостью. Наиболее распространенным нежелательным явлением были побочные реакции по месту введения препарата (болезненные ощущения, уплотнение, отечность, кровоподтёки, эритема, зуд) — с ними столкнулись 82% и 38% испытуемых в HPTN 083 и HPTN 084.
