Главное
«Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) расширил спектр показаний, добавив лечение HER2-положительного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).
Трастузумаб дерукстекан (trastuzumab deruxtecan), за которым стоят «АстраЗенека» (AstraZeneca) и японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo), стал первым лекарственным средством, таргетированным на HER2-мутантный НМРЛ.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало «Энхерту» соответствующее разрешение в середине августе 2022 года: для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим НМРЛ с опухолевыми активирующими HER2-мутациями — после прохождения системной терапии.
Положительный вердикт американского регулятора вынесен условно: препарату предстоит окончательно подтвердить свою терапевтическую эффективность.
В конце октября 2023 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) наделило «Энхерту» должным маркетинговым разрешением: для лечения взрослых пациентов с распространенным НМРЛ с опухолевыми активирующими HER2-мутациями, когда требуется системная терапия после платиносодержащей химиотерапии с иммунотерапией или без нее.
«Энхерту», дебютировавший в конце 2019 года, был ориентирован на лечение неоперабельного или метастатического HER2-положительного рака груди. Исходное показание охватывало пациентов, которые уже прошли две и более линий анти-HER2-терапии по метастатическому показанию. Впоследствии спектр показаний «Энхерту» расширился: он нашел себя в терапии второй линии, а также при низком уровне опухолевой HER2-экспрессии.
«Энхерту»: мощнейший препарат для лечения рака молочной железы
Трастузумаб дерукстекан спасет, когда «Герцептин», «Перьета» и «Кадсила» не помогли.
Затем «Энхерту» подключил лечение местнораспространенной или метастатической HER2-положительной аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья, уже прошедшей терапию трастузумабом.
«Энхерту»: эффективное лечение рака желудка
Трастузумаб дерукстекан для лечения HER2-положительной аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья.
«Энхерту» против HER2-мутантного НМРЛ: механизм действия трастузумаба дерукстекана
Большинство случаев немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) вызвано онкогенными изменениями, и разработка таргетной терапии способствовала значительному снижению смертности от НМРЛ в последние годы [1] [2].
Мутации в гене, кодирующем рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2, ERBB2), которые встречаются приблизительно в 3% случаев неплоскоклеточного НМРЛ, ассоциированы с женским полом, отсутствием курения в анамнезе и плохим прогнозом, а также с более молодым возрастом и повышенной частотой метастазирования в головной мозг — по сравнению с НМРЛ без мутаций HER2 или с другими мутациями [3] [4] [5] [6] [7].
Хотя таргетная анти-HER2-терапия изменила лечение пациентов с раком молочной железы и раком желудка, она не была одобрена для пациентов с НМРЛ. Вот почему при HER2-мутантном НМРЛ приходится прибегать к стандартной химиотерапии вкупе с иммуноонкологическими препаратами, притом что такой подход характеризуется ограниченной эффективностью в рамках второй и последующих линий терапии [8] [9] [10] [11] [12] [13].
Ответ на назначение ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ) при HER2-положительном НМРЛ невелик: частота объективного ответа (ORR) укладывается в пределы 7–27% [13] [14].
Клиническая проверка трастузумаба (trastuzumab), моноклонального антитела против HER2, в комбинации с химиотерапией выдала неутешительные результаты, в том числе по причине сложностей с определением точных молекулярных критериев для отбора пациентов, которым будут полезны анти-HER2-препараты, а также редкости высокой HER2-экспрессии или HER2-амплификации при НМРЛ — в отличие от рака груди и желудка [15] [16] [17].
Другие усилия по таргетной терапии HER2-мутантного НМРЛ продемонстрировали обнадеживающие, но противоречивые результаты: ORR у 0–30% пациентов, получавших низкомолекулярные тирозинкиназные HER2-ингибиторы, включая афатиниб (afatinib), дакомитиниб (dacomitinib), нератиниб (neratinib), пиротиниб (pyrotinib), позиотиниб (poziotinib) и антитела против HER2, и ORR у 44% пациентов, которым назначали конъюгат моноклонального HER2-антитела трастузумаб эмтанзин (trastuzumab emtansine) [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26].
Трастузумаб дерукстекан (trastuzumab deruxtecan, DS-8201) представляет собой моноклональное антитело против HER2 с прилинкованным ингибитором топоизомеразы I [27] [28].
Формула трастузумаба дерукстекана такова, что на 1 антитело приходится приблизительно 8 молекул мощной цитотоксической полезной нагрузки. Лекарственное соединение остается стабильным в плазме крови — до интернализации и селективного расщепления линкера пептидами, которые сверхэкспрессированы в раковых клетках [27] [28]. Высвобождаемая внутриклеточно полезная нагрузка вызывает повреждение ДНК и апоптоз опухолевых клеток, причем затем попутно уничтожаются и соседние таковые [29].
Результаты NCT02564900 фазы I, первого исследования среди людей, установили предварительную противоопухолевую активность трастузумаба дерукстекана при HER2-мутантном НМРЛ: частота подтвержденного объективного ответа (cORR) составила 72,7% (95% ДИ: 39,0–94,0) [30].
Трансляционные исследования выявили, что HER2-мутантный НМРЛ преимущественно интернализирует комплекс анти-HER2-антитело — лекарственный конъюгат независимо от уровня экспрессии белка HER2, притом что резистентность к другим HER2-таргетным препаратам успешно преодолевается, и это поддерживает дальнейшее развитие трастузумаба дерукстекана для лечения HER2-положительных опухолей [31].
Клинические подробности
Эффективность и безопасность «Энхерту» против HER2-положительного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) были изучены в двух клинических испытаниях, DESTINY-Lung01 (NCT03505710) и DESTINY-Lung02 (NCT04644237), на базе результатов которых препарат получил регуляторное одобрение в терапии второй линии.
Установлено, что «Энхерту» легко опережает все прочие фармакологические подходы к лечению HER2-положительного НМРЛ. Основной проблемой остается риск развития интерстициальной болезни легких (или пневмонита). С таким нежелательным явлением (НЯ) столкнулись 26% и 18% испытуемых из DESTINY-Lung01 и DESTINY-Lung02. Манифестация этого НЯ была непредсказуемой, но в целом поддающейся купированию посредством глюкокортикоидной терапии.
Продолжается клиническое исследование DESTINY-Lung04 (NCT05048797) фазы III, пробующее сделать «Энхерту» пригодным для первоочередного лечения неплоскоклеточного НМРЛ (неоперабельного местнораспространенного или метастатического) с HER2-мутациями в экзоне 19 или 20. Сравнение осуществляется со стандартной комбинацией из платиносодержащей химиотерапии (цисплатин или карбоплатин), «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) и пеметрекседа. Испытание завершится к зиме 2025 года.
DESTINY-Lung01
Клиническое исследование DESTINY-Lung01 (NCT03505710) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=91) с неоперабельным или метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), опухоли которого характеризовались наличием HER2-сверхэкспрессии (иммуногистохимия [IHC] 2+ или 3+) или активирующей HER2-мутации и который рецидивировал или оказался рефрактерным к стандартному лечению либо таковое не было доступно.
Разрешалась предшествовавшая терапия тирозинкиназными HER2-ингибиторами, но не моноклональными антителами против HER2.
Среди основных характеристик пациентов: медиана возраста 60 лет (29–88), женщин 66%; медианное число предшествовавших линий терапии 2 (0–7); 95% получали платиносодержащую терапию, 66% — блокаторы PD-(L)1, 20% — доцетаксел, 14% — тирозинкиназные HER2-ингибиторы; 70% прервали лечение по причине прогрессирования заболевания; у 36% было метастазирование в центральную нервную систему (ЦНС).
Участникам назначали «Энхерту» по 6,4 мг/кг каждые три недели — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
По прошествии медианных 13,1 месяца (0,7–29,1) наблюдений назначение трастузумаба дерукстекана определило частоту объективного ответа (ORR) на уровне 55% (95% ДИ [здесь и далее]: 44–65), включая 1% полных ответов (CR) и 54% частичных ответов (PR).
Медиана длительности ответа (DoR) составила 9,3 месяца (5,7–14,7).
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 8,2 месяца (6,0–11,9).
Медиана общей выживаемости (OS) получилась равной 17,8 месяца (13,8–22,1).
Среди пациентов (n=33) с ЦНС-метастазированием медианы PFS и OS составили 7,1 месяца (5,5–9,8) и 13,8 месяца (9,8–20,9).
DESTINY-Lung02
Клиническое исследование DESTINY-Lung02 (NCT04644237) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=152) с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), опухоли которого характеризовались наличием активирующих HER2-мутацией и который ранее проходил платиносодержащую химиотерапию по метастатическому или местнораспространенному показанию и не подлежал хирургическому вмешательству или облучению.
Среди основных требований к испытуемым: заболевание должно было прогрессировать в ходе последней линии терапии или после нее либо такое лечение должно было быть прерванным ввиду неприемлемой токсичности.
Участники получали «Энхерту» по 5,4 мг/кг (группа 1) или 6,4 мг/кг (группа 2) — каждые 3 недели до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Среди основных характеристик пациентов: медиана возраста 59 лет (31–84) и 61 год (28–86) — соответственно в группе 1 и группе 2 [здесь и далее], женщин 64% и 68%; медианное число предшествовавших линий терапии 2 (1–12) и 2 (1–7); 100% и 100% получали платиносодержащую терапию, 74% и 78% — блокаторы PD-(L)1, 29% и 34% — доцетаксел, 57% и 50% проходили облучение; у 34% и 44% было метастазирование в центральную нервную систему (ЦНС).
По истечении наблюдений медианных 11,5 месяца (1,1–20,6) и 11,8 месяца (0,6–21,0) за пациентами соответственно из группы 1 и группы 2 частоты подтвержденного общего ответа (cORR) составили 49% (95% ДИ [здесь и далее]: 39–59) и 56% (41–70), включая 1% и 2% полных ответов (CR) и 48% и 52% частичных ответов (PR).
Медианы длительности ответа (DoR) вышли к 16,8 месяца (6,4–NE) и NE (8,3–NE). Оценочная пропорция пациентов, сохранявших ответ по прошествии 12 месяцев: 54% (38–69) и 64% (38–81).
Медианы выживаемости без прогрессирования (PFS) получились равными 9,9 месяца (7,4–NE) и 15,4 месяца (8,3–NE). Оценочная частота сохранения статуса PFS после 12 месяцев: 45% (33–56) и 53% (36–67).
Медианы общей выживаемости (OS) составили 19,5 месяца (13,6–NE) и NE (12,1–NE). Оценочная частота 12-месячной OS: 67% (56–76) и 73% (57–84).
