ЧТО ПРОИЗОШЛО
«Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения местнораспространенного или метастатическогого неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у взрослых пациентов, ранее прошедших системную терапию.
К концу 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) примет решение относительно одобрения «Датровэй» / «Датверзо» [1].
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) также рассматривает регистрационное досье «Датровэй» / «Датверзо»: для лечения местнораспространенного или метастатическогого неплоскоклеточного НМРЛ у взрослых пациентов, которым необходима системная терапия вслед за предшествовавшим лечением [2].
За разработкой датопотамаба дерукстекана (datopotamab deruxtecan) стоят «АстраЗенека» (AstraZeneca) и японская «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo): первая отвечает за коммерциализацию препарата во всём мире, кроме Японии, где делами заведует вторая.
«Датровэй» — гипотетическое брендовое название датопотамаба дерукстекана. Предполагаемое альтернативное торговое наименование — «Датверзо» (Datverzo). Вариантов развития событий несколько:
- в разных регионах датопотамаб дерукстекан будет продвигаться под разными брендами;
- если в какой-либо стране не удастся зарегистрировать одно брендовое название для датопотамаба дерукстекана, на помощь придет второе;
- поскольку датопотамаб дерукстекан также рассчитывает заручиться регуляторным разрешением для лечения HR+/HER2− рака молочной железы, при этом показании он может проходить под торговым наименованием, отличным от выбранного в случае НМРЛ.
ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО
Рак легкого — одно из самых частых онкологических заболеваний и причина смерти номер один от злокачественных новообразований во всём мире [1] [2] [3]. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) встречается в 85–90% случаев рака легкого, причем не менее чем половина диагнозов ставится, когда заболевание уже находится на распространенной или метастатической стадии [4] [5] [6] [7] [8]. Приблизительно в 70–75% случаев НМРЛ его опухоли характеризуются неплоскоклеточной гистологией [9] [10] [11] [12].
Несмотря на то что иммунотерапия (с опциональной химиотерапией) и таргетная терапия существенно улучшили клинические исходы в ходе первоочередного лечения НМРЛ, большинство пациентов рано или поздно сталкиваются с прогрессированием заболевания. Даже если диагноз НМРЛ был поставлен на ранних стадиях и лечение было осуществлено вовремя, половина пациентов в течение пяти лет всё равно прогрессирует до метастатической стадии. Химиотерапии, назначаемой в рамках второй и последующих линий терапии, свойственна ограниченная эффективность наряду с токсичностью [13] [14] [15] [16] [17] [18]. Вот почему необходимы новые лекарственные препараты.
ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ
Продолжающееся клиническое исследование TROPION-Lung01 (NCT04656652) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) оценивает эффективность и безопасность датопотамаба дерукстекана (datopotamab deruxtecan) в сравнении с доцетакселом в ходе лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) вне зависимости от наличия или отсутствия геномных альтераций (EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, MET или RET) у взрослых пациентов, ранее прошедших хотя бы один курс системной терапии.
Согласно промежуточным результатам, назначение датопотамаба дерукстекана обеспечило снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 25% относительно применения доцетаксела: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,75 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,62–0,91; p=0,004). Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 4,4 месяца (4,2–5,6) — против 3,7 месяца (2,9–4,2) [1].
Частота общего ответа (ORR) составила 26% (22–32), включая 1,3% полных ответов (CR) и 25% частичных ответов (PR), — против 13% (9–17), в том числе 0% CR и 13% PR. Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 7,1 месяца (5,6–10,9) — против 5,6 месяца (5,4–8,1).
Медиана общей выживаемости (OS) еще не созрела, но уже численно превзошла: HR 0,90 (0,72–1,13).
Испытуемые с неплоскоклеточной гистологией отметились лучшими клиническими исходами, чем с плоскоклеточной: PFS HR 0,63 (0,51–0,78) против 0,71 (0,56–0,91), ORR 31% против 9%, DoR 7,7 месяца против 5,9 месяца, OS HR 0,77 (0,59–1,01) против 1,32 (0,87–2,00).
Применение датопотамаба дерукстекана сопровождалось интерстициальной болезнью легких — известным при использовании конъюгатов антитела с лекарственным средством нежелательным явлением (НЯ), представляющим особый интерес [2]. С ней, проявившейся как минимум в тяжелой форме, столкнулись 3% пациентов.
СУТЬ
Как видим, терапевтическая эффективность «Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) весьма слабая: в сравнении с доцетакселом улучшение клинических исходов лишь незначительно. Да, относительное расхождение показателей получилось статистически значимым, но абсолютное продление той же выживаемости без прогрессирования (PFS) совсем крошечное.
Датопотамаб дерукстекан (datopotamab deruxtecan) не предоставил того рывка вперед, на которое хотелось бы рассчитывать. И потому есть сомнения, оправдано ли его одобрение в лечении местнораспространенного или метастатического НМРЛ, ведь этот препарат однозначно будет стоить гораздо дороже расхожего доцетаксела, давным давно перешедшего в разряд генерических лекарств (патентную защиту он потерял в 2010 году).
Не все онкопрепараты одинаково полезны
Обман по неведению, или Ловкость рук и никакого мошенничества (в клинических испытаниях).
Следует, впрочем, дождаться окончательных результатов клинической проверки: не исключено, данные по общей выживаемости (OS) изменят пессимистичную точку зрения, особенно если некоторые субпопуляции пациентов извлекут однозначное и явное преимущество.
Опять же, необходимо понимать, что доцетаксел (с опциональным рамуцирумабом), который долгими годами остается фактически единственным препаратом для второй линии терапии прогрессирующего распространенного НМРЛ [1] [2], пытались превзойти многие лекарства, но у них ничего не вышло.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Датопотамаб дерукстекан (datopotamab deruxtecan, Dato-DXd) — конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), составленный из гуманизированного моноклонального IgG1-антитела против TROP2 и цитотоксической лекарственной нагрузки DXd, связанных между собой стабильным линкером.
Белок 2 поверхности клеток трофобласта (TROP2), также известный как опухолеассоциированный трансдуктор кальциевого сигнала 2 (TACSTD2), сверхэкспрессирован при многих типах эпителиального рака и ассоциирован с повышенной агрессивностью опухоли, метастазированием, лекарственной устойчивостью и продлением выживаемости опухолевых клеток [1] [2] [3].
После того как TROP2-экспрессирующие опухолевые клетки интернализировали датопотамаб дерукстекан, их лизосомальные энзимы расщепляют тетрапептидный ковалентный линкер, что приводит к цитоплазматическому высвобождению DXd — производного эксатекана (exatecan, DX-8951), ингибитора топоизомеразы I. После попадания в ядро клетки DXd повреждает ДНК, тем самым вызывая клеточную гибель (апоптоз). После лизиса погибшей опухолевой клетки DXd, характеризующийся высокой проницаемостью через клеточную стенку, проникает в соседние опухолевые клетки, по итогам уничтожая их, причем вне зависимости от наличия экспрессии TROP2. Благодаря короткому периоду полувыведения DXd риск системной токсичности снижен [4] [5] [6] [7] [8].
Датопотамаб дерукстекан фактически представляет собой кардинальным образом усовершенствованный вариант привычной химиотерапии, и потому его уместно позиционировать как биологически таргетированную химиотерапию.
ЧТО ДАЛЬШЕ
«Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) предполагает со временем существенно расширить популяцию пригодных пациентов с НМРЛ. Для этого «АстраЗенека» и «Даичи Санкё» осуществляют масштабную клиническую программу фазы III применения датопотамаба дерукстекана в ходе первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ.
Дизайн клинических испытаний отталкивается от ряда положений. Так, согласно доклиническим данным, комбинация из датопотамаба дерукстекана и блокатора PD-(L)1 характеризуется усиленной противоопухолевой активностью, нежели по отдельности [1]. Использование блокаторов PD-(L)1 с опциональной химиотерапией продлевает выживаемость, однако 5-летняя выживаемость всё равно остается низкой [2] [3] [4], особенно при недостаточном уровне экспрессии PD-L1 [5] [6] [7] [8], и подобный расклад обусловлен развитием резистентности к лечению этими ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ) [9]. Как бы то ни было, необходимо выяснить, какой субпопуляции пациентов лучше всего подходит сочетание иммунотерапии с датопотамабом дерукстеканом.
- AVANZAR (NCT05687266), плоскоклеточный и неплоскоклеточный НМРЛ без геномных альтераций, TROP2-положительный: «Датровэй» / «Датверзо» + «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) + карбоплатин — против «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) + химиотерапия.
- TROPION-Lung07 (NCT05555732), неплоскоклеточный НМРЛ без геномных альтераций, экспрессия PD-L1 < 50%: «Датровэй» / «Датверзо» + «Китруда» ± платиносодержащая химиотерапия — против «Китруда» + пеметрексед + платиносодержащая химиотерапия.
- TROPION-Lung08 (NCT05215340), плоскоклеточный и неплоскоклеточный НМРЛ без геномных альтераций, экспрессия PD-L1 ≥ 50%: «Датровэй» / «Датверзо» + «Китруда» — против «Китруда».
Вообще же поставлена глобальная задача: «Датровэй» / «Датверзо» должен заменить собой привычную химиотерапию при как можно большем числе разных типов рака.
ПАРАЛЛЕЛЬНО
«Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) также надеется заручиться регуляторным одобрением в лечении рака молочной железы.
Клиническое исследование TROPION-Breast01 (NCT05104866) фазы III (рандомизированное, открытое, с активным контролем, многоцентровое, международное) продемонстрировало, что датопотамаб дерукстекан улучшил, в сравнении с химиотерапией, исходы лечения неоперабельного или метастатического рака груди, гормон-рецептор-положительного (HR+) и с низким или отсутствующим уровнем экспрессии HER2 (HER2–) [IHC 0, IHC 1+ или IHC 2+/ISH–], у взрослых пациентов, ранее прошедших эндокринную терапию и хотя бы одну линию системной терапии.
Назначение датопотамаба дерукстекана снизило риск прогрессирования заболевания или смерти на 37% относительно химиотерапии: HR 0,63 (0,52–0,76; p<0,0001). Медиана PFS составила 6,9 месяца (5,7–7,4) против 4,9 месяца (4,2–5,5), показатель ORR — 36% против 23%. Медиана OS еще не созрела, но уже численно превзошла: HR 0,84 (0,62–1,14) [1].
ТЕМ ВРЕМЕНЕМ
«Датровэй» / «Датверзо» (Datroway / Datverzo, датопотамаб дерукстекан) — не первый лекарственный препарат, таргетированный на TROP2.
В конце апреля 2020 года «Имьюномедикс» (Immunomedics), в конце октября того же года купленная «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) за 21 млрд долларов [1], предложила «Троделви» (Trodelvy, сацитузумаб говитекан), конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC) в точности с аналогичным механизмом действия, предназначенный для лечения трижды негативного рака молочной железы [2] [3]. Позже сацитузумаб говитекан (sacituzumab govitecan) подключил лечение HR+/HER2− рака молочной железы и уротелиального рака [4] [5].
«Троделви»: лекарство против неоперабельного трижды негативного рака молочной железы
Сацитузумаб говитекан получил полноценное регуляторное одобрение, потому что подтвердил собственную эффективность.
В конце января 2024 года «Гилеад» уведомила, что «Троделви» не смог статистически значимом образом превзойти доцетаксел в задаче улучшения общей выживаемости (OS) в ходе клинической проверки второлинейного лечения метастатического НМРЛ. Необходимо дождаться публикации результатов, но, скорее всего, они окажутся такими же слабыми, как в случае с «Датровэй» / «Датверзо». Однако клиническая разработка продолжается: возможно, сацитузумаб говитекан зарекомендует себя среди определенных субпопуляций пациентов [6].
Терапевтическая эффективность «Троделви» в борьбе с неоперабельным или метастатическим HR+/HER2− раком молочной железы идентична таковой у «Датровэй» / «Датверзо»: столь же низкая, но это вполне ожидаемо с учетом неизлечимости заболевания на данной стадии.
