Главное
«Рибревант» (Rybrevant, амивантамаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с мутантным (инсерции в экзоне 20) рецептором эпидермального фактора роста (EGFR), если заболевание прогрессировало во время или после платиносодержащей химиотерапии.
Внутривенный амивантамаб (amivantamab) — биспецифическое моноклональное антитело, направленное на EGFR и MET.
Амивантамаб, разработанный «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в мае 2021 года.
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало маркетинговое разрешение «Рибреванту» в сентябре 2021 года.
Положительные вердикты обоих регуляторов вынесены условно, то есть препарату еще предстоит окончательно подтвердить собственную эффективность.
В конце августа 2023 года «Янссен» отправила в FDA заявку на расширение спектра показаний амивантамаба: для первоочередного лечения в комбинации с химиотерапией.
В целом вынашивается затея прямого противостояния между «Рибревантом» и «Тагриссо» (Tagrisso, осимертиниб), тирозинкиназным EGFR-ингибитором третьего поколения и бестселлером «АстраЗенека» (AstraZeneca).
«Рибревант»: механизм действия амивантамаба
Рак легкого — самое распространенное онкологическое заболевание среди мужчин и третье по частоте встречаемости у женщин [1].
Активирующие мутации эпидермального фактора роста (EGFR) представляют собой мощный онкогенный драйвер при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), причем в 85% случаев речь идет о делеции в экзоне 19 (Ex19del) или точечном замещении в экзоне 21 (Ex21L858R) [2] [3] [4]. Третье место по частоте EGFR-мутаций (≤ 12% случаев) занимают инсерции в экзоне 20 (Ex20ins), которые характеризуются вставками в рамку считывания или дупликациями вблизи C-спирали киназного домена EGFR [5] [6] [7] [8] [9]. В совокупности мутации Ex20ins являются молекулярно гетерогенными: секвенирование выявило свыше 100 их вариантов [10].
EGFR-мутации Ex20ins, будучи по биологии и эпидемиологии похожими на другие EGFR-мутации [5] [6], всё же отличаются измененным активным сайтом, который стерически препятствуют связыванию ингибиторов тирозинканзы (TKI). Назначение одобренных TKI — «Тарцева» (Tarceva, эрлотиниб), «Иресса» (Iressa, гефитиниб), «Гилотриф» / «Гиотриф» (Gilotrif / Giotrif, афатиниб), «Тагриссо» (Tagrisso, осимертиниб) — приводит к низкой частоте ответа на лечение (0–9%) [11] [12] [13] [14] [15]. Вот почему стандартом лечения остается химиотерапия на базе препаратов платины. Ее использование ограничивает медиану общей выживаемости (OS) до 16 месяцев — по сравнению с 39 месяцами, которые предоставляют TKI при наличии чувствительных к ним EGFR-мутаций [13] [16] [17] [18] [19] [20] [21].
НМРЛ, подпитываемый EGFR-мутациями Ex20ins, характеризуется худшим прогнозом и укороченной выживаемость, если сравнивать с другими EGFR-мутациями [6] [22]. В реальной клинической практике медиана OS в первом случае впервые диагностированного НМРЛ составляет 16,2 месяца (95% ДИ: 11,0–19,4) — во втором она доходит до 25,5 месяца (95% ДИ: 24,5–27,0), а оценочная пятилетняя частота выживаемости — 8% против 19% [23].
Амивантамаб (amivantamab, JNJ-61186372) — полностью человеческое биспецифическое антитело, направленное против EGFR и протоонкогена MET (cMet), также называемого рецептором фактора роста гепатоцитов (HGFR). Связываясь с внеклеточным доменом каждого рецептора (дикого или мутантного), амивантамаб подавляет связывание лиганда, способствует эндоцитозу и деградации комплекса рецептор–антитело, вызывает Fc-зависимый трогоцитоз макрофагами и антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) естественными киллерами [24] [25] [26].
«Рибревант»: клиническая проверка амивантамаба
CHRYSALIS
Клиническое исследование CHRYSALIS (NCT02609776) фазы I (нерандомизированное, открытое, мультикогортное, многоцентровое, международное) оценило безопасность и эффективность амивантамаба среди взрослых пациентов (n=81) с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным ракого легкого (НМЛ) с мутантной вставкой в экзоне 20 (Ex20ins) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
Заболевание участников должно было прогрессировать во время или после платиносодержащей химиотерапии.
Не включались пациенты с нелеченным метастазированием в головной мозг либо с интерстициальной болезнью легких в анамнезе, получавшие длительный курс стероидов или других иммуносупрессивных препаратов в последние 2 года до начала исследования.
Среди основных характеристик пациентов: медианный возраст 62 года (42–84), 59% женщин, у 95% аденокарцинома, медианное число линий предшествовавшей терапии составило 2 (1–7), 25% уже получали тирозинкиназные ингибиторы EGFR, 46% ранее прошли иммунотерапию.
Испытуемым внутривенно назначали амивантамаб еженедельно в течение первых 4 недель, а затем каждые 2 недели — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
По прошествии наблюдений периодом медианных 9,7 месяца (1,1–29,3) общая частота ответа (ORR) составила 40% (95% ДИ: 29–51), включая 4% полных ответов (CR) и 36% частичных ответов (PR).
Медиана длительности ответа (DoR) вышла к 11,1 месяца (95% ДИ: 6,9–NR). Ответ продолжительностью 6 месяцев и дольше сохранялся у 63% пациентов.
Частота клинической эффективности (CBR) составила 74% (95% ДИ: 63–83).
Медианы выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) достигли 8,3 месяца (95% ДИ: 6,5–10,9) и 22,8 месяца (95% ДИ: 14,6–NR).
Нежелательные явления (НЯ), ассоциированные с ингибированием EGFR, включали сыпь (у 86% пациентов), паронихию (45%), стоматит (21%), зуд (17%) и диарею (12%). НЯ, ассоциированные с ингибированием МЕТ, включали гипоальбуминемию (27%) и периферические отеки (18%). Интерстициальная болезнь легких, включая пневмонит, была зарегистрирована у 4% испытуемых.
PAPILLON
Клиническое исследование PAPILLON (NCT04538664) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов с недавно диагностированным (то есть ранее нелеченным) распространенным или метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с мутантной вставкой в экзоне 20 (Ex20ins) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
Участникам назначали амивантамаб вместе с химиотерапией (пеметрексед и карбоплатин) либо только последнюю — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
В середине июля 2023 года «Янссен» (Janssen) уведомила об успешности прохождения PAPILLON: была достигнута первичная конечная точка эффективности лечения, заявленная клинически и статистически значимым продлением выживаемости без прогрессирования (PFS).
«Рибревант»: что дальше
«Янссен» (Janssen) осуществляет масштабную клиническую проверку амивантамаба, в целом надеясь вывести его на уровень первоочередного лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), причем с куда более распространенными EGFR-мутациями, затрагивающими экзоны 19 (Ex19del) или 21 (Ex21L858R).
«Янссен» намеревается наделить «Рибревант» сильными рыночными позициями, доказав, что он работает не хуже, чем «Тагриссо» (Tagrisso, осимертиниб), тирозинкиназный EGFR-ингибитор третьего поколения и бестселлер «АстраЗенека» (AstraZeneca).
Попутное изучение подкожной инъекционной рецептуры амивантамаба призвано как равно повысить удобство его применения, так и ослабить спектр нежелательных явлений.
- MARIPOSA (NCT04487080) фазы III: амивантамаб вместе с препаратом «Леклаза» (Leclaza, лазертиниб), тирозинкиназным EGFR-ингибитором третьего поколения авторства корейской «Юхан» (Yuhan), в сравнении с мононазначением осимертиниба (osimertinib) либо лазертиниба (lazertinib) — в ходе первоочередного лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ с EGFR-мутациями, такими как делеции в экзоне 19 (Ex19del) или замещение в экзоне 21 (Ex21L858R).
- MARIPOSA-2 (NCT04988295) фазы III: амивантамаб с лазертинибом (или без него) на фоне химиотерапии (карбоплатин с пеметрекседом) в сравнении только с последней — при местнораспространенном или метастатическом НМРЛ с EGFR-мутациями Ex19del или Ex21L858R, после такого как заболевание прогрессировало во время или после назначения осимертиниба.
- CHRYSALIS (NCT02609776) фазы I: амивантамаб при распространенном НМРЛ.
- CHRYSALIS-2 (NCT04077463) фазы I/Ib: амивантамаб с лазертинибом или только лазертиниб — при распространенном НМРЛ с EGFR-мутациями.
- PALOMA (NCT04606381) фазы I: амивантамаб в рецептуре подкожных инъекций, реализуемых за счет подключения гиалуронидазы (rHuPH20), — определение оптимальной дозы.
- PALOMA-2 (NCT05498428) фазы II: подкожная рецептура амивантамаба — при распространенных или метастатических солидных опухолях, включая EGFR-мутантный НМРЛ.
- PALOMA-3 (NCT05388669) фазы III: лазертиниб с подкожным амивантамабом в сравнении с лазертинибом и внутривенным амивантамабом — при распространенном или метастатическом EGFR-мутантном НМРЛ.
- METalmark (NCT05488314) фазы I/II: амивантамаб в сочетании с препаратом «Табректа» (Tabrecta, капматиниб), тирозинкиназным ингибитором MET авторства «Новартис» (Novartis), — при местнораспространенном или метастатическом НМРЛ.
- PolyDamas (NCT05908734) фазы I/II: амивантамаб в комбинации с цетрелимабом (cetrelimab), экспериментальным блокатором PD-1, — при местнораспространенном или метастатическом НМРЛ.
- SKIPPirr (NCT05663866) фазы II: изучение возможности снижения частоты и/или тяжести побочных реакций, связанных с первой дозой амивантамаба в сочетании с лазертинибом, — при рецидивирующем или рефрактерном EGFR-мутантном распространенном или метастатическом НМРЛ.
