«Энхерту»: эффективное лечение рака желудка

Главное

«Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) расширил спектр показаний, получив разрешение для лечения местнораспространенной или метастатической HER2-положительной аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья у взрослых пациентов, ранее проходивших терапию трастузумабом.

Регуляторное одобрение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине января 2021 года.

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) подключило аналогичное показание в середине декабря 2022 года: «Энхерту» применяется для лечения взрослых пациентов с распространенной HER2-положительной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного соустья, ранее прошедшей терапию трастузумабом.

Перед началом лечения при помощи «Энхерту» рекомендовано повторно определить HER2-статус, поскольку в 20–30% случаев опухоли, которые ранее были HER2-положительны, могут терять сверхэкспрессию HER2 вслед за тем, как заболевание прогрессировало после терапии трастузумабом.

«Энхерту», продвигаемый «АстраЗенека» (AstraZeneca) и японской «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo), дебютировал в декабре 2019 года для лечения неоперабельного или метастатического HER2-положительного рака молочной железы у взрослых пациентов, которые уже прошли две и более линий анти-HER2-терапии по метастатическому показанию.

Впоследствии спектр показаний «Энхерту» расширился: он нашел себя в терапии второй линии, а также при низком уровне опухолевой HER2-экспрессии.

 

К вопросу лечения HER2-положительного рака желудка

Оценочно в 15–20% случаев распространенного рака желудка или пищеводно-желудочного соустья, особенно частого в странах Восточной Азии [1], он характеризуется сверхэкспрессией или амплификацией рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) [2].

Рекомендованным первоочередным лечением является сочетание из химиотерапии и «Герцептина» (Herceptin, трастузумаб), моноклонального антитела против HER2 авторства «Рош» (Roche) [3] [4]. Комбинированная терапия обеспечивает продление общей выживаемости (OS) по сравнению с назначением только химиопрепаратов: медианных 13,8 месяца — против 11,1 месяца [5].

Терапия второй линии, применяемая вне зависимости от HER2-экспрессии, обращается к сочетанию из паклитаксела и «Цирамзы» (Cyramza, рамуцирумаб), моноклонального антитела против рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2), за которым стоит «Илай Лилли» (Eli Lilly) [3]. Схема доводит медиану OS до 9,6 месяца — против 7,4 месяца при использовании только паклитаксела, причем с несколько более продолжительной выживаемостью без прогрессирования (PFS) [медианных 4,4 месяца против 2,9 месяца] и более высоким уровнем общего ответа (ORR) [у 28% пациентов против 16%] [6].

Дальнейшее лечение предполагает назначение химиотерапевтических иринотекана, таксанов, трифлуридина с типирацилом, а также ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ) [3] [4]. Впрочем, серьезного продления OS здесь ждать не приходится. Так, если сравнивать с плацебо, «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатор PD-1 разработки «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), продлевает ее минимально: медианных 5,3 месяца — против 4,1 месяца [7]. Это же справедливо для трифлуридина с типирацилом: медианных 5,7 месяца — против 3,6 месяца [8].

Предпринимались попытки улучшить показатель OS при HER2-положительном раке желудка или пищеводно-желудочного соустья, но они себя не оправдали. Предлагаемые «Рош» препараты «Перьета» (Perjeta, пертузумаб), моноклональное анти-HER-антитело, и «Кадсила» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин), цитотоксический конъюгат моноклонального анти-HER2-антитела, а также «Тайкерб» / «Тайверб» (Tykerb / Tyverb, лапатиниб), низкомолекулярный ингибитор HER2 и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), продвигаемый «Новартис» (Novartis), — никакому из этих лекарственных средств, назначаемых в ходе терапии первой или второй линии, не удалось этого сделать [9] [10] [11] [12].

 

«Энхерту»: эффективность и безопасность лечения HER2-положительного рака желудка или пищеводно-желудочного соустья

Клиническое исследование DESTINY-Gastric01 (NCT03329690) фазы II (рандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=188) с HER2-экспрессирующим местнораспространенным или метастатическим раком желудка или пищеводно-желудочного соустья, ранее прошедшим не менее двух линий терапий, которая включала назначение трастузумаба, фторпиримидина и платиносодержащих химиопрепаратов.

Основные характеристики испытуемых:

• медиана возраста 66 лет (28–82);
• 76% мужчин;
• аденокарцинома желудка у 87% пациентов, аденокарцинома пищеводно-желудочного соустья у 13%;
• неоперабельный распространенный рак у 65%, послеоперационный рецидивирующий рак у 35%;
• метастазы в печени у 54%, метастазы в легких у 29%;
• 45% больных уже прошли 3 и более линий терапии по местнораспространенному или метастатическому показанию.

Участникам назначали либо «Энхерту», либо химиотерапию (иринотекан или паклитаксел).

Группа трастузумаба дерукстекана продемонстрировала превосходство над группой контроля по всем клинически значимым показателям.

Частота общего ответа (ORR): 51% (95% ДИ [здесь и далее]: 42–61) — против 14% (6–26; p<0,001), притом что «Энхерту» обеспечил выход к полному ответу (CR) и частичному ответу (PR) для 9% и 42% испытуемых соответственно — против 0% и 14%.

Частота подтвержденного общего ответа (cORR), то есть продолжавшегося не менее чем 4 месяца: 43% (34–52) — против 12% (5–24), и при данном способе анализа трастузумаб дерукстекан вывел 8% и 34% пациентов к CR и PR — против 0% и 12%.

Частота подтвержденного контроля заболевания (DCR), определяемого суммой частот CR, PR и стабилизации заболевания (SD): 86% (78–91) — против 62% (49–75).

Медиана длительности cORR: 11,3 месяца (5,6–NE) — против 3,9 месяца (3,0–4,9).

Медиана общей выживаемости (OS): 12,5 месяца (9,6–14,3) — против 8,4 месяца (6,9–10,7), что эквивалентно снижению риска смерти на 41%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,59 (0,39–0,88; p=0,01).

Оценочная вероятность остаться в живых на протяжении 6 и 12 месяцев: 80% и 52% — против 66% и 29%.

Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS): 5,6 месяца (4,3–6,9) — против 3,5 месяца (2,0–4,3), что равнозначно снижению риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода на 53%: HR 0,47 (0,31–0,71; p=0,01).

Оценочная вероятность сохранения статуса PFS на протяжении 6 и 12 месяцев: 43% и 30% — против 21% и 0%.

Что показательно, «Энхерту» заявил о себе и среди пациентов с низким уровнем опухолевой HER2-экспрессии. Анализ проводился с разбивкой по двум когортам: иммуногистохимия (IHC) 2+ / гибридизация in situ (ISH) − (когорта 1, n=19) и IHC 1+ (когорта 2, n=21).

Так, показатель cORR составил 26% (9–51) и 10% (1–30), все ответы частичные. Показатель DCR получился равным 90% и 71%. Медиана DoR вышла к 7,6 месяца (4,1–NE) и 12,5 месяца (NE–NE), медиана PFS — 4,4 месяца (2,7–7,1) и 2,8 месяца (1,5–4,3), медиана OS — 7,8 месяца (4,7–NE) и 8,5 месяца (4,3–10,9).

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) в тяжелой или жизнеугрожающей форме: снижение количества нейтрофилов (у 51% пациентов в группе «Энхерту»— против 24% в контрольной группе), анемия (38% против 23%), снижение количества лейкоцитов (21% против 11%), снижение аппетита (17% против 13%).

С фебрильной нейтропенией столкнулись 6 человек в группе трастузумаба дерукстекана (все в тяжелой форме) и 2 участника из группы контроля (в тяжелой и жизнеугрожающей форме).

Ввиду НЯ были вынуждены полностью прекратить лечение 15% пациентов против 6%, временно прервать его — 62% против 37%, снизить дозу — 32% против 34%.

Пневмония, вызванная назначением «Энхерту», привела к 1 смертельному исходу.

У 10% пациентов, получавших «Энхерту», развилась интерстициальная болезнь легких или пневмонит: среднее время до манифестации заболевания составило 84,5 дня (36–638). Большинство событий носили легко-умеренную степень тяжести.

 

«Энхерту»: механизм действия трастузумаба дерукстекана

Трастузумаб дерукстекан (trastuzumab deruxtecan, DS-8201) представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-антитело против HER2 (с такой же аминокислотной последовательностью, как у трастузумаба), к которому прилинкован эксатекан (exatecan, DXd) — производное цитотоксического камптотецина (camptothecin).

Конъюгированный препарат связывается с HER2-экспрессирующими опухолевыми клетками и высвобождает цитотоксическую лекарственную нагрузку. Эксатекан, будучи ингибитором ДНК-топоизомеразы 1 (TOP1), подавляет репликацию ДНК, останавливает клеточный цикл и приводит к апоптозу злокачественных клеток. И если каждая молекула трастузумаба эмтанзина несет 3–4 молекулы цитотоксического лекарственного средства, то в случае трастузумаба дерукстекана это соотношение выросло почти вдвое (до 8 молекул) при сохранении приемлемого фармакокинетического профиля.

Благодаря короткому периоду полувыведения эксатекана минимизировано системное воздействие.

Фирменный малеимидный тетрапептидный линкер стабилен в плазме: он расщепляется катепсинами, в избытке присутствующими в опухолевых клетках.

При назначении трастузумаба дерукстекана отмечается индуцирование антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC).

Более того, эксатекан легко пересекает клеточную мембрану, и потому оказывает губительный эффект на соседние раковые клетки, даже если они не характеризуются должной экспрессией HER2. И это весьма важно.

Эксатекан является водорастворимым соединением. После того как лекарственная нагрузка этого антительного конъюгата интернализировалась в опухолевую клетку, она медленно высвобождается в опухолевую микросреду и диффундирует обратно в клетки, причем соседние.

Экспрессия HER2 не характеризуется равномерностью на всем протяжении массива опухолевых клеток: одни экспрессируют HER2 очень выраженно, другие — совсем слабо. Зачастую когда у пациентов развивается резистентность к HER2-таргетной терапии, такой лекарственно-устойчивый клеточный субклон начинает расти, вообще теряя HER2-экспрессию. Трастузумаб дерукстекан способен обойти данную особенность.

 

«Энхерту» против рака желудка: что дальше

Нет никаких сомнений, что трастузумаб дерукстекан продолжит укреплять позиции в лечении HER2-положительного рака желудка, пищеводно-желудочного соустья, пищевода.

Так, продолжается клиническое исследование DESTINY-Gastric04 (NCT04704934) фазы III, сравнивающее «Энхерту» со стандартной второлинейной терапией рамуцирумабом с паклитакселом при HER2-положительной аденокарциноме желудка или пищеводно-желудочного соустья, которая прогрессировала в ходе первоочередного назначения трастузумаба по метастатическому показанию (неоперабельное, местнораспространенное или метастатическое заболевание) или после него. Испытание закончится весной 2024 года.

Завершено DESTINY-Gastric02 (NCT04014075) фазы II, которое протестировало «Энхерту» в лечении HER2-положительной аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья, неоперабельной или метастатической, прогрессировавшей в ходе или после терапии первой линии, содержащей трастузумаб. В отличие DESTINY-Gastric01, были приглашены пациенты из западной популяции (а не азиатской) и для более раннего лечения.

По прошествии медианных 10,2 месяца (5,6–12,9) наблюдений частота подтвержденного общего ответа (cORR) составила 42% (95% ДИ [здесь и далее]: 30,8–53,4), включая 5% полных ответов (CR) и 37% частичных ответов (PR). Медиана продолжительности ответа (DoR) вышла к 8,1 месяца (5,9–NE), медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) — 5,6 месяца (4,2–8,3), медиана общей выживаемости (OS) — 12,1 месяца (9,4–15,4).

Существуют предпосылки, что по итогам «Энхерту» окажется в ряду первоочередного лечения. Для этого осуществляется клиническое испытание DESTINY-Gastric03 (NCT04379596) фазы II при ранее нелеченной по неоперабельному или метастатическому показанию аденокарциноме желудка, пищеводно-желудочного соустья или пищевода — HER2-положительной, в том числе с низким уровнем экспрессии HER2.

Не исключено, удастся усилить терапевтическую силу трастузумаба дерукстекана за счет его комбинирования с химиопрепаратами (фторурацилом / капецитабином, оксалиплатином / цисплатином) и иммунопрепаратами, такими как PD-1-блокатор «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), PD-L1-блокатор «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) или экспериментальный волрустомиг (volrustomig, MEDI-5752), биспецифический блокатор PD-1 и CTLA-4. Исследование завершится осенью 2025 года.

 

Рак желудка и игра в ворота HER2

Как упоминалось выше, ряд препаратов против HER2 — пертузумаб, трастузумаб эмтанзин, лапатиниб, которые работают в случае рака груди, не особо результативно показали себя при раке желудка или пищеводно-желудочного соустья. Отсутствие должной противоопухолевой активности объясняется совокупностью факторов, включающих внутриочаговую и межопухолевую гетерогенность экспрессии HER2, эффекты иммунной системы. Но поскольку HER2 является достоверной мишенью, исследования продолжаются.

Так, например, клиническое испытание MOUNTAINEER-02 (NCT04499924) фазы II/III, которое завершится летом 2025 года, проверяет оправданность добавления к рамуцирумабу и паклитакселу сразу двух HER2-таргетных лекарств — трастузумаба и «Тукайса» (Tukysa, тукатиниб), тирозинкиназного HER2-ингибитора авторства «Сиджин» (Seagen) [бывшей «Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics)], — в рамках терапии второй линии после провала трастузумаба. Особое внимание уделяется HER2-амплификации: есть мнение, что пользу от лечения извлекут главным образом пациенты с наличием циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA), а не с тканевой HER2-сверхэкспрессией.

Любопытным видится занидатамаб (zanidatamab, JZP-598, ZW-25) разработки канадской «Займворкс» (Zymeworks) — бипаратопное моноклональное антитело, таргетированное на сайты HER2, связываемые трастузумабом и пертузумабом (соответственно ECD4 и ECD2), что обеспечивает усиленную рецепторную кластеризацию и интернализацию.

Клиническое исследование HERIZON-GEA-01 (NCT05152147) фазы III, которое завершится летом 2024 года, тестирует сочетание из занидатамаба с химиотерапией и опциональным PD-1-блокатором «Тевимбра» (Tevimbra, тислелизумаб) китайской «Бейджин» (BeiGene), сравнивая его с трастузумабом на фоне химиотерапии, — при неоперабельной HER2-положительной аденокарциноме желудка или пищеводно-желудочного соустья, местнораспространенной, рецидивирующей или метастатической.

Экспериментальный эворпацепт (evorpacept, ALX-148), блокатор CD47 разработки «Эй-эл-экс онколоджи» (ALX Oncology), успешно проходит клиническое испытание ASPEN-06 (NCT05002127) фазы II/III, которое завершится во втором квартале 2024 года и в котором он обкатывается в сочетании с трастузумабом, рамуцирумабом и паклитакселом в ходе лечения HER2-положительной распространенной или метастатической аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья, прогрессировавшей во время или после анти-HER2-терапии или химиотерапии.

Согласно промежуточному анализу данных, частота подтвержденного общего ответа (cORR) составила 52%, включая 4% полных ответов (CR) и 48% частичных ответов (PR). Контрольная группа, получавшая трастузумаб, рамуцирумаб и паклитаксел, вывела cORR к 22%, в том числе CR 0% и 22% PR. Медиана длительности ответа (DoR) еще не зафиксирована (3,6–NR) — против 7,4 месяца (3,5–NR). Что примечательно, лечение оказалось эффективным и среди тех пациентов, которые ранее получали «Энхерту».

«Маргенза» (Margenza, маргетуксимаб) авторства «Макродженикс» (MacroGenics), одобренный для лечения HER2-положительного рака молочной железы, вполне способен себя показать и при раке желудка. Это моноклональное антитело против HER2 снабжено модифицированным Fc-фрагментом, что наделяет его усиленной аффинностью связывания с активирующим Fc-рецептором FCGR3A (CD16A) и ослабленной с ингибирующим Fc-рецептором FCGR2B (CD32B). Указанное отражается более мощными иммунным ответом и эффекторными функциями, которые проявляются в виде усиленных антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и активации естественных киллеров (NK).

Маргетуксимаб обкатывается на рельсах клинического испытания MAHOGANY (NCT04082364) фазы II/III, которое завершится к концу 2023 года, на фоне химиопрепаратов в комбинации либо с PD-1-блокатором «Зайниз» (Zynyz, ретифанлимаб), либо с экспериментальным теботелимабом (tebotelimab, MGD013), биспецифическим блокатором PD-1 и LAG-3.