«Энхерту» (Enhertu, трастузумаб дерукстекан) расширил спектр показаний, получив разрешение для терапии местнораспространенной или метастатической HER2-положительной аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья у взрослых пациентов, ранее проходивших лечение трастузумабом.

Регуляторное одобрение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

Перед началом лечения при помощи «Энхерту» рекомендовано повторно определить HER2-статус, поскольку в 20–30% случаев опухоли, которые ранее были HER2-положительны, могут терять сверхэкспрессию HER2 вслед за тем, как заболевание прогрессировало после терапии трастузумабом.

«Энхерту», продвигаемый «АстраЗенека» (AstraZeneca) и японской «Даичи Санкё» (Daiichi Sankyo), дебютировал в декабре 2019 года для лечения неоперабельного или метастатического HER2-положительного рака молочной железы у взрослых пациентов, которые уже прошли две и более линий анти-HER2-терапии по метастатическому показанию.

 

К вопросу лечения HER2-положительного рака желудка

Оценочно в 15–20% случаев распространенного рака желудка или пищеводно-желудочного соустья он характеризуется сверхэкспрессией или амплификацией рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Рекомендованным первоочередным лечением является комбинация из химиотерапии и «Герцептина» (Herceptin, трастузумаб), моноклонального антитела против HER2, обеспечивающая продление общей выживаемости (OS) по сравнению с назначением только химиопрепаратов: медианных 13,8 месяца — против 11,1 месяца. Терапия второй линии, применяемая вне зависимости от HER2-экспрессии, обращается к сочетанию из паклитаксела и «Цирамзы» (Cyramza, рамуцирумаб), моноклонального антитела против рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2), которая доводит медиану OS до 9,6 месяца — против 7,4 месяца при использовании только паклитаксела. Дальнейшее лечение предполагает назначение химиотерапевтических иринотекана, таксанов, трифлуридина с типирацилом, а также ингибиторов иммунных контрольных точек. Впрочем, серьезного продления OS здесь ждать не приходится. Так, если сравнивать с плацебо, «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатор PD-1, продлевает ее минимально (5,3 месяца — против 4,1 месяца); это же справедливо для трифлуридина с типирацилом (5,7 месяца — против 3,6 месяца).

Предпринимались попытки улучшить общую выживаемость при HER2-положительном раке желудка или пищеводно-желудочного соустья, но они себя не оправдали: «Перьета» (Perjeta, пертузумаб), моноклональное анти-HER-антитело; «Кадсила» (Kadcyla, трастузумаб эмтанзин), цитотоксический конъюгат моноклонального анти-HER2-антитела; «Тайкерб»/«Тайверб» (Tykerb/Tyverb, лапатиниб), низкомолекулярный ингибитор HER2 и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) — никакому из указанных препаратов, назначаемых в ходе терапии первой или второй линии, не удалось этого сделать. [1] [2] [3] [4].

 

«Энхерту»: терапевтическая эффективность лечения HER2-положительного рака желудка или пищеводно-желудочного соустья

Клиническое исследование DESTINY-Gastric01 (NCT03329690) фазы II (рандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=188) с HER2-экспрессирующим местнораспространенным или метастатическим раком желудка или пищеводно-желудочного соустья, ранее прошедшим не менее двух линий терапий, которая включала назначение трастузумаба, фторпиримидина и платиносодержащих химиопрепаратов.

Основные характеристики испытуемых:

  • медиана возраста 66 лет (28–82);
  • 76% мужчин;
  • аденокарцинома желудка у 87% пациентов, аденокарцинома пищеводно-желудочного соустья у 13%;
  • неоперабельный распространенный рак у 65%, послеоперационный рецидивирующий рак у 35%;
  • метастазы в печени у 54%, метастазы в легких у 29%;
  • 45% больных уже прошли 3 и более линий терапии по местнораспространенному или метастатическому показанию.

Участникам назначали либо «Энхерту», либо химиотерапию (иринотекан или паклитаксел).

Группа трастузумаба дерукстекана продемонстрировала превосходство над группой контроля по всем показателям:

  • частота общего ответа (ORR): 51% (95% ДИ: 42–61) — против 14% (95% ДИ: 6–26) [p<0,001], притом что «Энхерту» обеспечил выход к полному ответу (CR) и частичному ответу (PR) для 9% и 42% испытуемых соответственно — против 0% и 14%;
  • частота подтвержденного общего ответа, то есть продолжающегося не менее чем 4 месяца: 43% (95% ДИ: 34–52) — против 12% (95% ДИ: 5–24), и при данном способе анализа трастузумаб дерукстекан вывел 8% и 34% пациентов к CR и PR — против 0% и 12%;
  • частота подтвержденного контроля заболевания (DCR), определяемого суммой частот CR, PR или стабилизации заболевания (SD): 86% (95% ДИ: 78–91) — против 62% (95% ДИ: 49–75);
  • медиана длительности подтвержденного общего ответа: 11,3 месяца (95% ДИ: 5,6–NE) — против 3,9 месяца (95% ДИ: 3,0–4,9);
  • медиана общей выживаемости (OS): 12,5 месяца (95% ДИ: 9,6–14,3) — против 8,4 месяца (95% ДИ: 6,9–10,7), что эквивалентно уменьшению риска смерти на 41% (отношение рисков [hazard ratio, HR] 0,59 [95% ДИ: 0,39–0,88]) [p=0,01];
  • оценочная вероятность остаться в живых на протяжении 6 и 12 месяцев: 80% и 52% — против 66% и 29%;
  • медиана выживаемости без прогрессирования (PFS): 5,6 месяца (95% ДИ: 4,3–6,9) — против 3,5 месяца (95% ДИ: 2,0–4,3), что равнозначно снижению риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода на 53% (HR 0,47 [95% ДИ: 0,31–0,71]) [p=0,01];
  • оценочная вероятность сохранения статуса PFS на протяжении 6 и 12 месяцев: 43% и 30% — против 21% и 0%.

 

«Энхерту»: механизм действия трастузумаба дерукстекана

Трастузумаб дерукстекан (trastuzumab deruxtecan, DS-8201) представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-антитело против HER2 (с такой же аминокислотной последовательностью, как у трастузумаба), к которому прилинкован эксатекан (exatecan, DXd) — производное цитотоксического камптотецина (camptothecin).

Конъюгированный препарат связывается с HER2-экспрессирующими опухолевыми клетками и высвобождает цитотоксическую лекарственную нагрузку. Эксатекан, будучи ингибитором ДНК-топоизомеразы 1 (TOP1), подавляет репликацию ДНК, останавливает клеточный цикл и приводит к апоптозу злокачественных клеток. И если каждая молекула трастузумаба эмтанзина несет 3–4 молекулы цитотоксического лекарственного средства, то в случае трастузумаба дерукстекана это соотношение выросло почти вдвое (до 8 молекул) при сохранении приемлемого фармакокинетического профиля.

Благодаря короткому периоду полувыведения эксатекана минимизировано системное воздействие.

«Мосмедпрепараты»

Фирменный малеимидный тетрапептидный линкер стабилен в плазме: он расщепляется катепсинами, в избытке присутствующими в опухолевых клетках.

При назначении трастузумаба дерукстекана отмечается индуцирование антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC).

Более того, эксатекан легко пересекает клеточную мембрану, и потому оказывает губительный эффект на соседние раковые клетки, даже если они не характеризуются должной экспрессией HER2. И это весьма важно.

Эксатекан является водорастворимым соединением. После того как лекарственная нагрузка этого антительного конъюгата интернализировалась в опухолевую клетку, она медленно высвобождается в опухолевую микросреду и диффундирует обратно в клетки, причем соседние.

Экспрессия HER2 не характеризуется равномерностью на всем протяжении массива опухолевых клеток: одни экспрессируют HER2 очень выраженно, другие — совсем слабо. Зачастую когда у пациентов развивается резистентность к HER2-таргетной терапии, такой лекарственно-устойчивый клеточный субклон начинает расти, вообще теряя HER2-экспрессию. Трастузумаб дерукстекан способен обойти данную особенность.

 

«Энхерту»: что дальше

Нет никаких сомнений, что трастузумаб дерукстекан продолжит укреплять позиции в лечении HER2-положительного рака желудка или пищеводно-желудочного соустья. Так, продолжается клиническое исследование DESTINY-Gastric02 (NCT04014075) фазы II, которое тестирует «Энхерту» в терапии указанной онкопатологии, неоперабельной или метастатической, прогрессировавшей в ходе или после терапии, содержащей трастузумаб. Здесь, в отличие DESTINY-Gastric01, приглашены пациенты из западной популяции (а не азиатской) и для более раннего лечения.

Запланировано DESTINY-Gastric04 (NCT04704934) фазы III, которое сравнит «Энхерту» со стандартной второлинейной терапией рамуцирумабом с паклитакселом.

Существуют предпосылки, что по итогам «Энхерту» окажется в ряду первоочередного лечения. Для этого осуществляется клиническое испытание DESTINY-Gastric03 (NCT04379596) фазы II. Здесь, не исключено, удастся усилить терапевтическую силу трастузумаба дерукстекана за счет его комбинирования с химиопрепаратами (фторурацилом/капецитабином, оксалиплатином/цисплатином) и «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), блокатором PD-L1.

 

Игра в ворота HER2

Как упоминалось выше, ряд препаратов против HER2 — пертузумаб, трастузумаб эмтанзин, лапатиниб, которые работают в случае рака груди, не особо результативно показали себя при раке желудка или пищеводно-желудочного соустья. Отсутствие должной противоопухолевой активности объясняется совокупностью факторов, включающих внутриочаговую и межопухолевую гетерогенность экспрессии HER2, эффекты иммунной системы. Но поскольку HER2 является достоверной мишенью, исследования продолжаются.

Так, клиническое испытание MOUNTAINEER-02 (NCT04499924) фазы II/III проверяет оправданность добавления к рамуцирумабу и паклитакселу сразу двух HER2-таргетных лекарств — трастузумаба и «Тукайса» (Tukysa, тукатиниб), тирозинкиназного HER2-ингибитора авторства «Сиджин» (Seagen) [бывшей «Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics)], — в рамках терапии второй линии после провала трастузумаба. Особое внимание уделяется HER2-амплификации: есть мнение, что пользу от лечения извлекут главным образом пациенты с наличием циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA), а не с тканевой HER2-сверхэкспрессией.

Любопытным видится занидатамаб (zanidatamab) разработки канадской «Займворкс» (Zymeworks) — бипаратопное моноклональное антитело, таргетированное на сайты HER2, связываемые трастузумабом и пертузумабом (соответственно ECD4 и ECD2), что обеспечивает усиленную рецепторную кластеризацию и интернализацию.

«Маргенза» (Margenza, маргетуксимаб), одобренный для лечения HER2-положительного рака молочной железы, вполне способен себя показать и при раке желудка. Это моноклональное антитело против HER2 снабжено модифицированным Fc-фрагментом, что наделяет его усиленной аффинностью связывания с активирующим Fc-рецептором FCGR3A (CD16A) и ослабленной с ингибирующим Fc-рецептором FCGR2B (CD32B). Указанное отражается более мощными иммунным ответом и эффекторными функциями, которые проявляются в виде усиленных антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и активации естественных киллеров (NK).

Маргетуксимаб обкатывается на рельсах клинического испытания MAHOGANY (NCT04082364) фазы II/III на фоне химиопрепаратов в комбинации либо с ретифанлимабом (retifanlimab), блокатором PD-1, либо с теботелимабом (tebotelimab), биспецифическим блокатором PD-1 и LAG-3.

Юлия Стрельцова

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Юлии и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.