Главное
«Аподжи терапьютикс» (Apogee Therapeutics) разрабатывает моноклональные антитела для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
Ключевое преимущество экспериментальных лекарств заключено в возможности их очень редкого дозирования в поддерживающем терапевтическом режиме. Так, APG777, моноклональное антитело против интерлейкина 13 (IL-13), изучаемое в лечении атопического дерматита (экземы) и бронхиальной астмы (эозинофильного подтипа), обладает потенциалом применения подкожными инъекциями один раз в квартал или полгода. Во всяком случае это следует из промежуточных результатов первой клинической проверки.
Для сравнения: поддерживающее лечение экземы моноклональными антителами «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб) и «Эбглисс» (Ebglyss, лебрикизумаб) требует подкожных инъекций каждые две и четыре недели соответственно.
В руках «Аподжи» есть и другие моноклональные антитела с продленным периодом полувыведения, нацеленные на другие мишени, релевантные в лечении воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
На волне положительных известий биржевые котировки «Аподжи» прибавили 40%.
Инновационное лечение гипертонии: один укол раз в квартал или полгода
Артериальную гипертензию ждет серьезный фармакологический удар.
APG777: механизм действия
Интерлейкин 13 (IL-13) — цитокин, секретируемый преимущественно T-хелперами типа 2 (Th2) и играющий ключевую роль в патогенезе атопического дерматита (экземы), астмы и других воспалительных и аутоиммунных заболеваний [1] [2] [3].
Экспериментальный препарат APG777, разработанный «Аподжи терапьютикс» (Apogee Therapeutics), представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-антитело, располагающее высокой аффинностью к IL-13. Связываясь с последним, APG777 блокирует гетеродимеризацию сигнального комплекса, состоящего из IL-13 и двух его рецепторных субъединиц — рецептора альфа 1 интерлейкина 13 (IL-13Rα1) и рецептора альфа интерлейкина 4 (IL-4Rα). Итогом становится прерывание нисходящей сигнализации воспаления 2-го типа [4].
В кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина (Fc) APG777 внедрена тройная аминокислотная модификация (YTE), предназначенная для продления периода полувыведения путем усиления связывания с неонатальным Fc-рецептором (FcRn) в кислых условиях среды. Дополнительно Fc содержит две аминокислотные модификации (LALA), необходимые для отмены эффекторных функций Fc и комплемента [4] [5].
APG777 характеризуется аффинностью к IL-13 на уровне, сравнимом с другими моноклональными антителами против IL-13: лебрикизумабом (lebrikizumab) и тралокинумабом (tralokinumab), коммерциализированными испанской «Альмираль» (Almirall), которая приобрела у «Илай Лилли» (Eli Lilly) европейские права, и датской «Лео фарма» (Leo Pharma) под брендовыми названиями «Эбглисс» (Ebglyss) и «Адбри» / «Адтралза» (Adbry / Adtralza) для лечения атопического дерматита [6].
Потентность APG777 сравнима с таковой у лебрикизумаба и дупилумаба (dupilumab), продвигаемого «Санофи» (Sanofi) и «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) как «Дупиксент» (Dupixent) моноклонального антитела против IL-13 и интерлейкина 4 (IL-4).
В терапевтической эффективности APG777 нет никаких сомнений, если учитывать чисто механистический довод: моноклональное антитело связывается с эпитопом на IL-13, который перекрывается с эпитопом связывания лебрикизумаба.
APG777: клинические подробности
«Аподжи терапьютикс» (Apogee Therapeutics) особо подчеркивает, что APG777 всячески превосходит лебрикизумаб, тем самым напирая на прямое с ним противостояние.
Так, клиническое исследование фазы I установило, что период полувыведения APG777 составляет приблизительно 75 дней, что где-то втрое дольше, чем у лебрикизумаба.
На протяжении 3 месяцев после одной подкожной дозы APG777 наблюдалось почти 100-процентное ингибирование фосфорилированного транскрипционного фактора STAT6 (pSTAT6), а также глубокое и устойчивое ингибирование CC-хемокина 17 (CCL17, TARC) — биомаркеров соответственно захвата интерлейкина 13 (IL-13) как мишени и тяжести течения атопического дерматита (экземы).
В первой половине 2024 года начнется клиническое испытание фазы II, которое проверит APG777 в лечении умеренно-тяжелого атопического дерматита среди взрослых пациентов.
В части A исследования (n=110) индукционный 16-недельный период терапии предполагает подкожное назначение четырех доз APG777 (720 мг на 0-й и 2-й неделях, 360 мг на 4-й и 12-й неделях), тогда как в последующем поддерживающем периоде APG777 будет применяться один раз каждые 3 или 6 месяцев (предположительно по 360 или 720 мг).
Первые результаты ожидаются во второй половине 2025 года.
В параллельной части B испытания (n=360) индукционный 16-недельный этап лечения протестирует три варианта дозирования APG777 (в высокой, средней и низкой дозах) и сравнит эффективность с плацебо.
Перед «Аподжи» стоят две задачи. Во-первых, согласно данным по лебрикизумабу, в индукционном периоде лечения экземы существует корреляция между уровнем экспозиции препарата и силой ответа на лечение (терапевтической эффективностью). То есть на этом коротком начальном этапе терапии имеет смысл выйти к концентрации APG777, превышающей таковую у лебрикизумаба. Для этого есть все возможности: 180-мг/мл рецептура APG777 позволяет получить на 44% большую дозу, чем при том же объеме лебрикизумаба. И реализуется это четырьмя инъекциями APG777 вместо девяти инъекций лебрикизумаба.
Во-вторых, поскольку в ходе поддерживающей терапии лебрикизумабом вышеуказанной корреляции не наблюдалось, в этом долгосрочном периоде лечения экспозицию APG777 можно сохранить на уровне, аналогичном у лебрикизумаба, то есть придерживаться схемы очень редкого дозирования препарата, когда APG777 вводится один раз в квартал или полгода: в год 2–4 инъекции APG777 вместо 13 инъекций лебрикизумаба или 26 инъекций дупилумаба (dupilumab).
Что касается эффективности лечения атопического дерматита при помощи APG777, она не должна быть хуже, чем у лебрикизумаба и дупилумаба, которые за 16 недель лечения выводят чуть более трети пациентов (37–38%) к статусу IGA 0/1 (чистая или почти чистая кожа).
«Аподжи», в зависимости от дальнейших успехов разработки APG777, намеревается провести его через клиническую проверку в лечении других аутоиммунных заболеваний, таких как астма (эозинофильного подтипа), очаговая алопеция, хронический полипозный риносинусит, хроническая спонтанная крапивница, эозинофильный эзофагит, узловатая почесуха.
Что еще
На экспериментальном конвейере «Аподжи терапьютикс» (Apogee Therapeutics) собраны и другие моноклональные антитела, характеризующиеся продленным периодом полувыведения, что позволяет применять их в очень редком режиме.
Так, APG808 блокирует сигнализацию интерлейкина 4 (IL-4) и интерлейкина 13 (IL-13) путем связывания общей для них альфа-субъединицы рецептора интерлейкина 4 (IL-4Rα) — по аналогии с механизмом действия «Дупиксента» (Dupixent, дупилумаб). На 2025 год запланировано клиническое исследование среди пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) эозинофильного подтипа. В поддерживающем режиме лечения подкожные инъекции APG808 могут осуществляется один раз в шесть или восемь недель — против каждых двух недель у дупилумаба (dupilumab).
APG990 связывается с OX40L, тем самым блокируя его взаимодействие с OX40, что отражается восстановлением баланса клеточного иммунного ответа при атопическом дерматите (экземе). Известно, что при этом аутоиммунном заболевании отмечается дисбаланс сигнальной оси OX40–OX40L и, соответственно, дисбаланс между провоспалительными и противовоспалительными T-клетками, вовлеченными в патогенез [1].
Не исключено, APG990 также зарекомендует себя в лечении астмы, гнойного гидраденита, очаговой алопеции, глютенчувствительной целиакии, системного склероза.
APG222 осуществляет двойной ингибирование OX40L и IL-13, и подобная синергия должна повысить эффективность лечения атопического дерматита.
