Лечение тяжелой эозинофильной астмы двумя уколами в год

ПРЯМАЯ РЕЧЬ

«Предотвращение обострений, особенно тех, которые заканчиваются госпитализацией, является приоритетом лечения людей с тяжелой астмой. Обострения не только травмируют пациентов и увеличивают нагрузку на системы здравоохранения, но и каждый такой приступ способен вызвать необратимые изменения в тканях легких, которые со временем приводят к стойкой потере легочной функции и постепенному затруднению дыхания».

Дэвид Джексон (David Jackson), ведущий автор исследований и руководитель клинической группы тяжелой астмы в больницах Гая и Святого Томаса (Лондон, Великобритания).

«Таргетное ингибирование интерлейкина 5 играет ключевую роль в сдерживании воспаления второго типа, вызывающего тяжелые обострения астмы. Возможность очень редкого применения депемокимаба, стойко ингибирующего сигнальный путь этого цитокина, полезна для пациентов, которые часто переключаются между различными терапиями».

Кайван Хаванди (Kaivan Khavandi), старший вице-президент и руководитель глобальных исследований и разработок в области респираторной и иммунологической медицины «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).

«Депемокимаб с ультрадлительным действием способен реально изменить жизнь миллионов людей, ежедневно страдающих от тяжелой астмы».

Тони Вуд (Tony Wood), директор по науке «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).

 

ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО

У приблизительно 3–10% пациентов с астмой она протекает в тяжелой форме, когда заболевание не поддается контролю, несмотря на строгое следование терапии, предполагающей хроническое назначение высоких доз ингаляционных кортикостероидов (ICS) с каким-либо дополнительным препаратом — обычно это длительнодействующий бета-два-агонист (LABA). В случае отмены такого лечения случается обострение астмы [1] [2].

Несмотря на наличие ряда биологических препаратов, добавляемых к стандартному лечению тяжелой астмы в целях предупреждения ухудшения ее течения, далеко не все пациенты их получают [3]. Появление депемокимаба равно как встряхнет рынок, так и сделает такие лекарства более доступными.

Предотвращение обострений астмы, которые, как известно, являются риском госпитализации и причиной кумулятивного повреждения легких и прогрессирования заболевания, давно является целью лечения и ухода за больными астмой [4]. Устойчивое подавление воспаления второго типа, являющегося основной причиной астматических приступов, поможет изменить течение заболевания [5]. Увеличение интервалов между дозами лекарственного препарата также поможет устранить другие препятствия для достижения оптимальных результатов, такие как приверженность лечению или частые визиты к врачу [6] [7] [8] [9].

 

КАК ЭТО РАБОТАЕТ

Эозинофилы вовлечены в патогенез ряда воспалительных заболеваний, включая астму: они инициируют воспалительную реакцию через продуцирование и высвобождение гранулярных белков и медиаторов воспаления [1] [2] [3] [4]. Интерлейкин 5 (IL-5) является ключевым медиатором роста и дифференцировки эозинофилов в костном мозге, их рекрутирования и активации в тканях [4] [5]. Поскольку циркулирующие в крови эозинофилы характеризуются коротким периодом полувыведения (8–18 часов) [6], моноклональные антитела против IL-5 обеспечивают быстрое сокращение их популяции [7]. Снижение количества эозинофилов путем ингибирования IL-5 относится к общепринятой терапевтической стратегии при астме [7].

Депемокимаб (depemokimab, GSK3511294), разработанный «ГлаксоСмитКляйн», представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-антитело, таргетированное на IL-5.

Поскольку депемокимаб связывается с абсолютно точно таким же эпитопом IL-5, как и «Нукала» (Nucala, меполизумаб), предложенный в начале ноября 2015 года противоастматический препарат авторства всё той же «ГлаксоСмитКляйн», его клиническая эффективность и безопасность в теории идентичны.

Благодаря улучшенной аффинности и существенно продленному периоду полувыведения депемокимаб применяется один раз в полгода — против ежемесячных назначений меполизумаба (mepolizumab).

Согласно клеточному анализу in vitro, депемокимаб характеризуется усиленной в 29 раз потентностью к IL-5 относительно меполизумаба. Согласно экспериментам на нечеловекообразных приматах, депемокимаб располагает увеличенной в 30 раз аффинностью связывания IL-5 и сниженным вдвое клиренсом — опять же относительно меполизумаба [8].

 

ЧТО ВЫЯСНИЛОСЬ

Клинические исследования SWIFT-1 (NCT04719832) и SWIFT-1 (NCT04718103) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) пригласили пациентов (n=375 и n=380) в возрасте 12 лет и старше с тяжелой неконтролируемой астмой с эозинофильным фенотипом.

Испытуемые продолжали придерживаться стандартной противоастматической терапии, которая предполагала применение ингаляционного кортикостероида (ICS) в средней или высокой дозе и как минимум еще одного препарата, включая бета-два-адреномиметик длительного действия (LABA), антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (LAMA), антагонист лейкотриенового рецептора (LTRA) или теофиллин.

На протяжении 52 недель участникам дополнительно назначали плацебо или депемокимаб (depemokimab) — подкожными инъекциями один раз в 26 недель.

Депемокимаб справился с испытаниями, обеспечив статистически значимое снижение частоты клинически значимых обострений астмы в пересчете на год [1] [2] [3].

Совокупно в двух клинических испытаниях эта частота снизилась на 54% относительно плацебо: отношение рисков (rate ratio, RR) 0,46 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,36–0,58; p<0,001) — в группах депемокимаба она составила 0,51 приступа астмы в год — против 1,11 в контрольных группах.

Указанное снижение составило 58% и 48% в SWIFT-1 и SWIFT-2: RR 0,42 (0,30–0,59; p<0,001) и 0,52 (0,36–0,73; p<0,001).

Если говорить о годовой частоте клинически значимых обострений астмы, требующих госпитализации или обращения за неотложной медицинской помощью, то ее относительное снижение совокупно составило 72%: RR 0,28 (0,13–0,61; p=0,002).

Профиль безопасности депемокимаба, как утверждается, не отличается от такового у плацебо.

 

ЧТО ДАЛЬШЕ

Продолжается открытое клиническое исследование AGILE (NCT05243680) фазы III среди участников SWIFT-1 (NCT04719832) и SWIFT-1 (NCT04718103). Всем испытуемым назначают депемокимаб в целях выяснения его долгосрочных безопасности, эффективности и иммуногенности.

Клиническое исследование NIMBLE (NCT04718389) фазы III изучает, что произойдет, если переключить пациентов (n=1700) с меполизумаба или бенрализумаба (benralizumab) на депемокимаб: сможет ли последний уверенно сдерживать обострения астмы.

Параллельно депемокимаб проходит клиническую проверку фазы III в терапии других воспалительных заболеваний, опосредованных интерлейкином 5, таких как эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, хронический риносинусит с полипами носа, гиперэозинофильный синдром: OCEAN (NCT05263934), ANCHOR-1 (NCT05274750), ANCHOR-2 (NCT05281523) и DESTINY (NCT05334368) — их лечение сейчас осуществляется «Нукалой».

 

ПЕРСПЕКТИВЫ

Как только депемокимаб поступит в продажу, прочие игроки будут вынуждены уйти в тень. Нет никаких сомнений, что и пациенты, и врачи выберут режим очень редкого дозирования [1], предполагающий подкожное введение лекарственного средства один раз в полгода. Сейчас приходится помнить о необходимости применения один раз в две недели, в месяц или два месяца — в зависимости от препарата.

Согласно отраслевым ожиданиям, удобство назначения депемокимаба позволит ему оттянуть на себя 75% рынка за два года.

Согласно прогнозам самой «ГлаксоСмитКляйн», депемокимаб способен выйти на уровень пиковых продаж в объеме более чем 3 млрд фунтов (3,8 млрд долларов) в год [2] [3].

Следует понимать, что оптимистичность инвестиционных настроений должна в обязательном порядке учитывать тот факт, что не все пациенты адекватно отвечают на ингибирование интерлейкина 5, и потому по-прежнему востребованы противоастматические препараты с иными механизмами действия.

В 2023 году «Нукала» заработал 1,66 млрд фунтов (2,05 млрд долларов), тогда как прямой конкурент в лице «Фазенры» — 1,55 млрд долларов.

В 2023 году мировой рынок лечения астмы оценивался почти в 26 млрд долларов.

Настоящая цель запуска депемокимаб состоит в плавном переключении на него пациентов, получающих меполизумаб, который вскоре потеряет патентную защиту и столкнется с волной биоаналогов.

 

КАКОЙ ПРЕПАРАТ ЭФФЕКТИВНЕЕ ЛЕЧИТ АСТМУ

На рынке уже есть несколько противоастматических моноклональных антител против интерлейкина 5 (IL-5): помимо вышеупомянутого меполизумаба (mepolizumab) авторства «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) доступны бенрализумаб (benralizumab) и реслизумаб (reslizumab).

Бенрализумабом, проходящим как «Фазенра» (Fasenra), занимается «АстраЗенека» (AstraZeneca). Реслизумаб, известный под брендовыми названиями «Синкеа» (Cinqair) и «Синкейро» (Cinqaero), продвигает «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries). Все три препарата предназначены для лечения тяжелой астмы с эозинофильным фенотипом [1] [2] [3].

Успешно применяется «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб), за которым стоят «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Санофи» (Sanofi), — моноклональное антитело, ингибирующее интерлейкин 4 (IL-4) и интерлейкин 13 (IL-13) [4].

Особняком стоит моноклональное антитело «Тезспире» (Tezspire, тезепелумаб), нацеленное на тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP) и позиционируемое «Амджен» (Amgen) и «АстраЗенека» универсальным препаратом, работающим независимо от фенотипа астмы [5].

Если говорить о том, какой препарат эффективнее предупреждает обострения тяжелой эозинофильной астмы, клинических испытаний, напрямую сравнивающих исходы разных лекарственных средств, не проводилось. Согласно непрямому сопоставлению ингибиторов IL-5, меполизумаб якобы опережает реслизумаб и бенрализумаб, но анализ может быть предвзятым, поскольку спонсирован «ГлаксоСмитКляйн» [6].

Согласно систематическому обзору и метаанализу, нет особой разницы в эффективности меполизумаба, бенрализумаба и дупилумаба в ходе борьбы с эозинофильной астмой [7].

Согласно другому систематическому обзору и метаанализу, назначение тезепелумаба или дупилумаба ассоциировано с улучшенными клиническими исходами (хотя и ниже заданных клинических порогов) в том, что касается снижения частоты обострений эозинофильной астмы и улучшения функции легких, — в сравнении с применением меполизумаба или бенрализумаба [8].

С практической точки зрения оправдано переключение с одного биологического препарата на другой, если лекарство вдруг перестало должным образом работать [9].

К примеру, «АстраЗенека» утверждает, что переход на бенрализумаб может помочь в случае провала меполизумаба или реслизумаба: благодаря дополнительному индуцированию антителозависимой клеточной цитотоксичности [10].

В этом есть смысл, ведь ответ на противоастматическое лечение биологическими препаратами весьма неоднороден. Так, наиболее выраженный ответ на назначение ингибиторов IL-5 при эозинофильной астме отмечался в случае начала заболевания во взрослом возрасте, не слишком длительной болезни, высокой фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (Fe_NO) [11].