Японская «Эйсай» (Eisai) и «Байоджен» (Biogen), как и обещали, собрали 12-месячные данные клинических испытаний фазы II моноклонального антитела BAN2401, проверяемого на 856 пациентах с продромальной или ранней болезнью Альцгеймера и положительными биомаркерами на амилоидную патологию в головном мозге. Несмотря на инновационные подходы к реализации исследований, результаты, увы, оказались разочаровывающими: у препарата-кандидата не получилось продемонстрировать должную эффективность в сравнении с плацебо. Вместе с тем исследования продолжатся до момента сбора 18-месячной информации — итоги будут раскрыты во второй половине 2018 года.
Клинические испытания построены на базе байесовского адаптивного рандомизированного дизайна, предполагающего автоматическое внесение изменений в протокол исследований, включая адаптивное изменение соотношения распределения участников между группами с более высокими вероятностями исхода на основе результатов постоянно проводимого промежуточного анализа. Это позволяет улучшить показатели выявления эффективности и оптимальной схемы дозирования. Такой подход не только ускоряет проведение самих исследований и делает результаты более надежными и достоверными, но и позволят избежать ошибок множества других испытаний, когда фаза II успешно завершается, однако последующая фаза III проваливается. Вовлечены пять групп с различной дозой и режимом приема BAN2401 и группа плацебо.
«Эйсай» разработала собственную конечную точку — суммарный клинический показатель болезни Альцгеймера (ADCOMS) на базе когнитивных тестов, и успешность ее достижения была определена как 80-процентная и выше вероятность выхода к клинически значимой разнице, заявленной 25-процентным и больше снижением темпа падения ADCOMS в сравнении с плацебо после 12-месячного курса терапии.
Итоговый анализ, охватывающий данные 18-месячного лечения, оценит изменения равно как ADCOMS, так и согласно шкале суммарной оценки клинических проявлений деменции (CDR-SB), а также изменения биомаркеров, в том числе уровень амилоида, измеренный позитронно-эмиссионной томографией, и объем гиппокампа на трехмерной магнитно-резонансной томографии.
Сообщество весьма надеялось на BAN2401, разработанный шведской «БайоАрктик» (BioArctic), а затем лицензированный «Эйсай». Это моноклональное антитело избирательно связывается с крупными растворимыми олигомерами/протофибриллами бета-амилоида в головном мозге, элиминируя их и устраняя токсичность. Считалось, что BAN2401 сможет стать одним из первых препаратов, модифицирующих течение болезни Альцгеймера.
Амилоидная гипотеза развития болезни Альцгеймера уже не раз сталкивалась с доказательствами собственной несостоятельности: отложения бета-амилоида — триггер для иных нейропатологий. Но игроки фармрынка продолжают считать, что проблема заключена в провалившихся лекарствах, якобы не способных элиминировать бета-амилоид в количестве, достаточном для клинической результативности.
Так, в ноябре 2016 года в третий раз поражение потерпел соланезумаб (solanezumab), таргетированный на растворимый мономерный бета-амилоид и проверенный «Илай Лилли» (Eli Lilly) на пациентах с легкой деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Впрочем, крест на нем еще не поставлен: продолжается тестирование на пациентах с подтвержденным наличием бета-амилоида в головном мозге, но без проявления когнитивных симптомов. Другими словами, сейчас речь идет не о терапии болезни Альцгеймера с поставленным диагнозом, а о предупреждении ее развития.
В феврале 2017 года у «Мерк и Ко» (Merck & Co.) ничего не получилось с верубецестатом (verubecestat), изученным на легко-умеренной форме заболевания. В 2019-м году будут готовы результаты испытаний при продромальной форме болезни Альцгеймера. Верубецестат ингибирует фермент бета-секретазу 1 (BACE1), который, наряду с последующим участием гамма-секретазы, расщепляет предшественник бета-амилоида, в конечном итоге дающий жизнь бета-амилоиду.
В настоящее время отраслевой взор направлен на адуканумаб (аducanumab), разрабатываемый «Байоджен» и «Эйсай». Он умеет связываться не только с растворимыми олигомерами бета-амилоида, но и c большим количеством нерастворимых бета-амилоидных фибрилл, нежели другие антитела со сходным механизмом действия. Кроме того, адуканумаб — полностью человеческое моноклональное антитело, тогда как прочие — гуманизированные. Если у партнеров всё получится, адуканумаб сможет зарабатывать не менее 12 млрд долларов ежегодно.
