Британский биотехнологический стартап «Бит байо» (Bit Bio), принадлежащий Кембриджскому университету и ранее называвшийся «Элпис байомед» (Elpis Biomed), привлек 103 млн долларов в ходе финансирования серии B.
Цель «Бит» заключена в коммерциализации фирменной технологической платформы Opti-OX для производства стабильных и масштабируемых партий совершенно любых человеческих клеток. Потребность отрасли в последних чрезвычайно высока и по-прежнему неудовлетворена: они необходимы для научных исследований, разработки новых лекарств, создания клеточной терапии. Широкая доступность человеческих клеток открывает перспективы для ускоренного появления высокоэффективных препаратов против онкологических, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний.
Если упрощенно, платформа Opti-OX встраивает нужный генетический код непосредственно в ДНК человеческих стволовых клеток, активируя факторы транскрипции, которые перепрограммируют клетки на определенную функцию, говоря им, что делать. Уникальность Opti-OX заключена в том, что подход последователен: каждый раз, когда код вводится в клетки, перепрограммирование активируется одним и тем же способом. Это означает, что Opti-OX является масштабируемым решением в отличие от других технологий перепрограммирования.
По мнению «Бит», жизнь — это последний рубеж математики, поскольку живые организмы демонстрируют необычайную лаконичность и элегантность, которые являются отличительными признаками математической структуры. Геном человека составляет лишь 3 гигабайта данных. Вирусы, занимающие 7 килобайт, могут вызывать из генома нужные подпрограммы подобно тому, как работает модульное программное обеспечение. Если раскрыть должные нюансы «операционной системы жизни», создание человеческих клеток станет таким же несложным, как создание программного обеспечения. Парадигма медико-биологических наук изменится: из наблюдательных они превратятся в предсказательные.
Массовое производство любых видов клеток человеческого тела — настоящий прорыв, и «Бит» уверена, что не за горами тот день, когда научная фантастика станет реальностью: на биологическом принтере можно будет печатать новые органы — печень, почки, легкие, сердце.
Совокупные инвестиции в «Бит» уже составили 145 млн долларов.
Подробности
Продолжающийся биотехнологический прогресс невероятно серьезно продвинул медицину, положив начало новым и высокоэффективным лекарственным средствам. От низкомолекулярных соединений лечение болезней перешло к мощным биологическим подходам, обращающимся к таким, к примеру, модальностям как моноклональные и биспецифические антитела, генная терапия, редактирование генов, клеточная терапия.
Да, проверка научных идей на животных клеточных линиях и моделях может оказаться успешной, но последующие клинические испытания на людях зачастую проваливаются, поскольку биология человека иная, чем у грызунов и приматов. Много бы изменилось, если бы была возможность изучать экспериментальные лекарства на человеческих клетках, но фармацевтические компании по-прежнему сталкиваются с явным их дефицитом ввиду отсутствия масштабируемого источника, легкодоступного и возобновляемого.
- Для чего нужные человеческие клетки? На протяжении десятилетий фармотрасль полагается на животные модели для определения таких показателей, как токсичность и эффективность экспериментальных лекарств, а также для валидации их мишеней. Однако животные модели не только дорогостоящи и требуют много времени, но и, что главное, далеко не всегда имеют отношение к биологии человека. Это происходит потому, что животные модели болезней часто полностью надуманы.
- Возьмем, к примеру, болезнь Альцгеймера. Считается, что в ее развитии виноваты токсичные накопления бета-амилоида, который образуется из белка-предшественника амилода (APP). Мышиные модели, экспрессирующие высокий уровень APP в головном мозге, демонстрируют классический фенотип болезни Альцгеймера. Однако у мышей она не развивается естественным, как у людей, образом. Вот почему подобные животные модели не отражают истинную биологию болезни. Таким образом, трансляционная надежность и прогностическая ценность мышиной модели для разработки методов лечения болезни Альцгеймера не особо впечатляет.
- Получается, что доклиническая работа проводится на несовершенных моделях, и совсем неудивительно, как много препаратов-кандидатов терпят неудачу в клинических испытаниях на людях. Нужна новая модель.
Человеческие клетки добывать затруднительно: не только сложно получить достаточное количество клеток от отдельного человечка, но и нередко некоторые типы клеток вообще недоступны. Альтернативный вариант, предполагающий создание нужных типов клеток из стволовых, чреват нестабильностью, продолжительностью и комплексностью соответствующих протоколов, которые тем более непросто воспроизвести и масштабировать. К слову, эти же проблемы препятствуют использованию клеток для таких инициатив, как биологическое производство мяса и лабораторно выращенная кожа.
Перепрограммирование стволовых клеток в глутаматергические нейроны.
На помощь приходит клеточное перепрограммирование, под которым понимают активацию программы нового типа клеток с минованием обычных промежуточных этапов клеточного развития. Подход позволяет получать настоящие стволовые клетки из забора крови или образца кожи любого человека. За это открытие японец Синъя Яманака (Shin’ya Yamanaka) и британец Джон Гёрдон (John Gurdon) в 2012 году получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии. Их разработка закрыла этические вопросы, связанные с использованием стволовых клеток человеческих эмбрионов. Последующее перепрограммирование стволовых клеток преобразует их в любой желаемый тип, будь-то клетки мозга, печени или крови. Всё бы ничего, но генерация клеток нужного типа из стволовых увязана с неэффективностью самого процесса, когда собираемый клеточный урожай слишком мал по отношению к затратам.
«Бит» разработала фирменную генно-инженерную технологическую платформу OPTi-OX (optimised inducible over-expression, оптимизированная индуцированная сверхэкспрессия), которая позволяет точно перепрограммировать целые культуры стволовых клеток в любой другой тип соматических клеток, осуществляя это с высокой точностью и большой производительностью.
«Бит» модифицировала алгоритм прямого преобразования человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (hiPSC), реализованный принудительной экспрессией транскрипционных факторов. Технология OPTi-OX систематически оптимизировала экспрессию индуцибельных генов в hiPSC посредством стратегии двойного геномного таргетирования генов в их «безопасных локусах», что открыло путь для надежного и детерминированного прямого перепрограммирования hiPSC в такие в том числе клетки, как нейроны, олигодендроциты, функциональные скелетные миоциты.
Традиционные методы прямого программирования hiPSC обращаются к лентивирусами для вставки в клеточный геном трансгена, кодирующего фактор транскрипции. Проблема состоит в том, что лентивирусный метод работает словно дробовое ружье, разбрасывая (вставляя) трансген случайным образом по всему геному.
Кроме того, стволовые клетки сильно противятся, когда их переделывают, и потому активируют механизм борьбы с несанкционированным геномным материалом — запускают процесс сайленсинга (глушения генов) путем уплотнения хроматина с перекрытием доступа транскрипционной машины к трансгену. Желаемая экспрессия генов оказывается переменной или вовсе отсутствует.
Перепрограммирование стволовых клеток в миоциты скелетной мускулатуры.
Что если напрямую поместить трансген в «безопасное» место и в такой конфигурации, когда его почти не видно? OPTi-OX делает это путем так называемых геномных безопасных гаваней (GSH) — областей генома, где гены легко экспрессируют, а риск их сайленсинга минимизирован. Наиболее часто используемым GSH является сайт 1 интеграции аденоассоциированного вируса (AAVS1) на 19-й хромосоме. Использование GSH означает отсутствие рисков нарушения каких-либо важных эндогенных процессов, которые могли бы индуцировать онкогены.
GSH уместно воспринимать своего рода USB-портом: трансгенная конструкция является программой, которая подключается к геномному «жесткому диску». Если всё идет хорошо, программа запускается, и транскрипционные факторы начинают перепрограммировать стволовые клетки.
Технологическая платформа OPTi-OX преодолевает ограничения прямого программирования на базе опосредованной вирусами доставки трансгенов и минимизирует геномные внецелевые эффекты, характеризуясь рядом положительных свойств:
- Содержит переключатель включения и выключения, позволяющий контролировать экспрессию транскрипционных факторов во время процесса перепрограммирования с дальнейшим его отключением после достижения полной трансформации клеток.
- Наделяет факторы перепрограммирования невосприимчивостью к эндогенным механизмам сайленсинга (подавления).
- Обеспечивает очень высокие уровни экспрессии трансгенов, необходимые для успешного процесса клеточного преобразования.
- Гарантирует, что все успешно перепрограммированные клетки генетически идентичны и не содержат геномных изменений, которые потенциально могут нарушить функцию клеток-мишеней.
- Не зависит от оптимизации протоколов для производства и титрования лентивирусных векторов и последующей трансдукции hiPSC, которые представляют собой традиционно трудно трансдуцируемый тип клеток.
- Делает возможными полную предсказуемость и воспроизводимость результирующего протокола прямого программирования среди различных лабораторий и пользователей.
