Мазитиниб против болезни Альцгеймера: у него получилось!

Главное

Французская «Эй-би сайенс» (AB Science) уведомила, что экспериментальный мазитиниб (masitinib) успешно прошел клиническую проверку в терапии пациентов с легко-умеренной болезнью Альцгеймера. На волне благостных известий биржевой курс «Эй-би» взлетел почти на 70%.

Положительная реакция Уолл-стрит объяснима: ввиду критического отсутствия лекарственных средств, которые помогали бы при болезни Альцгеймера, пусть даже с малой толикой сдерживая прогрессирование когнитивных ухудшений. Многие десятилетия поиска каких-либо лекарств, способных изменить течение болезни Альцгеймера, обернулись неудачей в лице нескольких сотен провалившихся молекул.

Последней новинкой для терапии болезни Альцгеймера стал «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнурарат натрия), предложенный китайской «Шанхай Грин Вали фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) и сделанный на основе бурых водорослей. Идея состояла в целесообразности модулирования микробиоты кишечника во имя избавления от опосредованного микроглиальной активацией нейровоспаления и амилоидоза.

Весьма спорным получился адуканумаб (aducanumab) авторства «Байоджен» (Biogen) — моноклональное антитело против бета-амилоида, накопление которого в головном мозге считается нейротоксичным. Регуляторное решение по адуканумабу будет вынесено к весне 2021 года.

К слову, «Эй-би» уместно позиционировать фармкомпанией одной молекулы: вся деятельность предприятия завязана на изучении мазитиниба. Программа клинической проверки мазитиниба обширна: «Эй-би» пытается доказать его применимость в терапии бокового амиотрофического склероза, прогрессирующих форм рассеянного склероза, неконтролируемой кортикостероидами тяжелой астмы, вялотекущего системного мастоцитоза, а также онкологических заболеваний, таких как рак поджелудочной железы и рак предстательной железы.

 

Обновление #1

1 июня 2021 года AB уведомила о приостановке всех клинических испытаний мазитиниба. Решение связано с потенциальным риском ишемической болезни сердца при использовании этого экспериментального препарата, выявленным в ходе ретроспективного анализа данных его клинических исследований. Дальнейшая информация появится, после того как будет проведено соответствующее изучение профиля безопасности мазитиниба.

 

Обновление #2

В конце августе 2021 года AB сообщила о возобновлении клинической проверки мазитиниба. Во всяком случае Норвегия разрешила продолжить набор пациентов в опорное клиническое испытание AB19001 (NCT03127267) фазы 3 мазитиниба для лечения бокового амиотрофического склероза. Протокол исследования включает все необходимые мероприятия, направленные на предотвращение рисков возможной кардиологической токсичности мазитиниба.

Тогда же и Франция дозволила вновь приглашать пациентов для участия в опорном клиническом испытании AB15003 (NCT04333108) фазы 3 мазитиниба для лечения мастоцитоза.

В середине сентября запрет сняли Великобритания и Голландия, а Россия дозволила продолжать клиническое испытание AB20001 (NCT04622865) фазы 2 мастиниба в сочетании с изокверцетином для лечения умеренно-тяжелой коронавирусной инфекции COVID-19 у госпитализированных пациентов.

В середине ноября Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) разрешило дальнейшее клиническое изучение мазитиниба в лечении бокового амиотрофического склероза.

 

Мазитиниб и лечение болезни Альцгеймера: эффективность и безопасность

Клиническое исследование AB09004 (NCT01872598) фазы IIb/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=718) с деменцией альцгеймеровского типа легкой или умеренной степени тяжести: общий балл по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) в диапазоне от 12 до 25.

Испытуемые должны были уже придерживаться хотя бы 6-месячного курса приема стабильной дозы ингибиторов холинэстеразы (донепезил, ривастигмин или галантамин) и/или мемантина.

На протяжении 24 недель участникам 2 раза в день назначали плацебо либо мазитиниб в дозе 3,0; 4,5 или 6,0 мг/кг — поверх вышеуказанных препаратов.

Сравнение эффективности осуществлялось между дозовыми группами мазитиниба и отдельными группами плацебо, контрольными для каждой из доз препарата.

Группа средней дозы мазитиниба (n=182) продемонстрировала статистически значимое превосходство над группой плацебо (n=176):

• по шкале когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-Cog), оценивающей когнитивные способности и память (повторение слов, выполнение последовательности команд, ориентация во времени, праксис и др.): p=0,0003;

• по шкале повседневной активности при болезни Альцгеймера (ADCS-ADL), оценивающей способность пациента к самостоятельному выполнению рутинных действий и самообслуживанию (приготовление пищи, уборка, прогулка, гигиенические процедуры и др.): p=0,0381.

В группе низкой дозы мазитиниба существенно меньшая пропорция пациентов столкнулась с деменцией на тяжелой стадии (MMSE<10): p=0,0446.

Профиль безопасности мазитиниба характеризовался приемлемостью. Отрицательные побочные реакции отмечены у 87,0% пациентов, получавших мазитиниб, — против 77,5% в группе контроля. Серьезные таковые зафиксированы у 13,0% и 5,4%, а тяжелые — у 26,5% и 19,3% соответственно.

 

Мазитиниб и лечение болезни Альцгеймера: подробные результаты эффективности терапии

По шкале ADAS-Cog, согласно ковариационному анализу (ANCOVA), среднеквадратичное среднее (LSM) изменение в группе 4,5-мг/кг дозы мазитиниба составило −1,46 балла (95% ДИ: −2,46 — −0,45) — против +0,69 балла (95% ДИ: −0,36 — +1,75) в контрольной группе. Разница получилась равной −2,15 балла (97,5% ДИ: −3,48 — −0,81); p=0,0003.

Следует понимать, что для основного анализа с полной выборкой пациентов была применена модель с подстановкой недостающих данных: вместо таковых были использованы предшествующая валидированная оценка пациента и данные похожих пациентов (из того же кластера), которые продолжали терапию.

Тем не менее статистическая значимость мазитибина сохранилась и при проведении основного анализа с максимально консервативным подходом (Jump to Reference, J2R), в рамках которого недостающие данные всех пациентов, которые преждевременно прекратили лечение (ввиду отсутствия эффективности или токсичности), заменялись данными плацебо. LSM-изменение составило −1,04 балла (95% ДИ: −2,06 — −0,03) — против +0,85 балла (95% ДИ: −0,21 — +1,91). Разница вышла к −1,89 балла (95% ДИ: −3,06 — −0,72); p=0,0016.

По шкале ADCS-ADL, согласно ANCOVA-модели с подстановкой недостающих данных, LSM-изменение составило +1,01 балла (95% ДИ: −0,48 — +2,50) — против −0,81 балла (95% ДИ: −2,36 — +0,74). Разница получилась равной +1,82 балла (97,5% ДИ: −0,15 — +3,79); p=0,0381.

На строгой J2R-модели группа мазитиниба продемонстрировала численное превосходства над группой контроля, близкое к статистически значимому: LSM-изменение составило +0,81 балла (95% ДИ: −0,68 — +2,30) — против −0,90 балла (95% ДИ: −2,46 — +0,65). Разница вышла к +1,71 балла (95% ДИ: −0,01 — +3,43); p=0,0512.

«Эй-би» также провела апостериорный анализ post hoc данных в модифицированной популяции, которая исключила некоторых пациентов (не соответствующих или не придерживавшихся лечения должным образом) и включила прежде выброшенных (по ряду причин). Получилось, что мазитиниб сохранил статистическую значимость по шкале ADAS-Cog (p=0,0004), но потерял ее по шкале ADCS-ADL (p=0,07426).

В целях оценки воздействия дивергентного эффекта плацебо группа 4,5-мг/кг мазитиниба прошла сравнение с пулом исходов во всех группах плацебо (n=267), а не только с группой плацебо, соответствующей этой дозе препарата (n=176). Подтверждена статистическая значимость мазитиниба по шкале ADAS-Cog (p=0,0004), но не по шкале ADCS-ADL (p=0,0838). Мазитиниб смог сдержать время до развития деменции в тяжелой форме (p=0,0276).

Назначение мазитиниба отразилось статистически значимым изменением показателя по шкале оценки состояния пациента на основании впечатления врача и ухаживающих за пациентом лиц (CIBIC+): зафиксировано 71-процентное улучшение (p=0,0400).

Группа мазитиниба показала численное превосходство над группой плацебо по баллам, полученным по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), по рейтинговой шкале клинических проявлений деменции (CDR), по нейропсихиатрическому опроснику (NPI).

 

Мазитиниб при болезни Альцгеймера: механизм действия

Существуют три вещи, роль которых в патогенезе болезни Альцгеймера недооценена: гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [1], нейровоспаление [2], тучные клетки. И они тесно связаны друг с другом.

Тучные клетки находятся по обе стороны ГЭБ и могут быстро его пересекать, попутно наращивая собственное число в ответ на ряд стимулов [3][4][5]. Тучные клетки занимают важное место в поддержании воспалительной сети центральной нервной системы [6], в том числе за счет высвобождения больших количеств провоспалительных медиаторов и способности модулировать проницаемость ГЭБ [7]. Всё это имеет терапевтическое значение, поскольку дефектный ГЭБ совершенно обычен при нейровоспалительных и нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера ассоциирована с патологической нейротоксичной агрегацией бета-амилоидных бляшек и тау-положительных нейрофибриллярных тяжей. Тучные клетки активируются различными стимулами, включая бета-амилоидные пептиды [8]. Это приводит к повышению проницаемости ГЭБ и усилению накопления бета-амилоида в головном мозге.

Пероральный мазитиниб (masitinib, AB1010) представляет собой низкомолекулярный селективный ингибитор рецепторных тирозинкиназ III класса — тех, которые относятся к семейству рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR). Мазитиниб, в основном таргетированный против протоонкогена c-Kit, также проявляет активность против PDGFR, специфической протеинкиназы лимфоцитов (Lck), рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R, FMS), Fyn-родственной протеинкиназы (FRK, PTK5), Lck/Yes-родственной протеинкиназы (Lyn), рецептора 2 с доменом дискоидина (DDR2).

К слову, мазитиниб является, согласно коэффициенту Джини, одним из самых высокоселективных киназных ингибиторов. Другими словами, это позволяет надеяться на улучшенный профиль безопасности.

Механизм действия мазитиниба при болезни Альцгеймера объясняется следующим образом. Во-первых, мазитиниб, сочетанно таргетируясь против c-Kit и Lyn, контролирует выживаемость, дифференцировку и дегрануляцию тучных клеток, тем самым опосредованно управляя массивом провоспалительных и вазоактивных медиаторов. Это отражается восстановлением целостности ГЭБ и приводит к сдерживанию нейровоспаления за счет блокирования поступления бета-амилоидных пептидов и провоспалительных медиаторов в головной мозг.

Во-вторых, мазитиниб подавляет активность Fyn, которая вовлечена в патогенез болезни Альцгеймера, так как участвует в бета-амилоидной сигнализации и фосфорилировании тау-белка. Помимо блокады амилоидной и тау-белковой нейроксичности, это отражается сдерживанием повреждения нейронов ввиду сверхактивации рецептора N-метил-D-аспартата (NMDAR) и гибели синапсов.

Таким образом, мазитиниб, препятствуя нейровоспалению и дефектам дендритных шипиков у пациентов с болезнью Альцгеймера, способен улучшить синаптическую пластичность и дендритную целостность в схемах памяти, при этом без непосредственного воздействия на амилоидную патологию.

Дополнительное исследование сделало вывод, что блокирование гемиканалов на тучных клетках и глиальных клетках, осуществляемое мазитинибом в целях сдерживания высвобождения цитокинов и других биологически активных провоспалительных соединений, является новой перспективной стратегией борьбы с прогрессированием нейродегенеративных заболеваний.

 

Мазитиниб против болезни Альцгеймера: что дальше

Непонятным остается момент с группой высокой дозы мазитиниба, которая на протяжении 3 месяцев получала его дважды в день в дозе 4,5 мг/кг, а затем, в течении последующих 3 месяцев, — по 6 мг/кг дважды в день. Теоретически это должно было отразиться усилением терапевтической эффективности мазитиниба. Однако повышенная доза не привела к статистически значимому росту результативности лечения (если сравнивать с 4,5-мг/кг дозой), хотя и не проявила себя более выраженными побочными реакциями, опосредованными ингибированием фактора роста тромбоцитов (PDGF), который участвует в поддержании определенных клеточных фенотипов в центральной нервной системе.

«Эй-би» собирается запустить регистрационную клиническую проверку мазитиниба в лечении болезни Альцгеймера. Предполагается, что результаты исследования, в которое войдут пациенты в том числе из США и Европы, будут собраны к 2023 году.

Утверждается, что патентная защита мазитиниба продлится до 2028 года (композиция и синтез) и до 2041 (метод применения в терапии болезни Альцгеймера).

 

И ещё

Нынешняя коммерческая активность «Эй-би» проистекает главным образом в стезе реализации мазитиниба для ветеринарной медицины. Препарат, разрешенный в Европе в ноябре 2008 года как «Масивет» (Masivet, мазитиниб), используется в лечении неоперабельных мастоцитом (с подтвержденной мутацией тирозинкиназного рецептора c-Kit) у собак.

В декабре 2015 года ветеринарный «Кинавет» (Kinavet, мазитиниб) лишился регистрации в США, где он был условно одобрен в декабре 2010 года для лечения рецидивирующих или неоперабельных кожных мастоцитом у собак: «Эй-би» не предоставила в пятилетний срок клинические данные, которые бы окончательно подтвердили эффективность препарата.

Если мазитиниб всё же будет одобрен для применения в терапии людей, он, возможно, получит следующие брендовые названия: «Масивиера» (Masiviera), «Масипро» (Masipro), «Масикан» (Masican), «Алситек» (Alsitek).

 

Дополнительные материалы

Masitinib in Alzheimer’s disease. Presentation. [PDF]

Masitinib as an adjunct therapy for mild-to-moderate Alzheimer’s disease: a randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Alzheimers Res Ther. 2011 Apr 19;3(2):16. [PDF] [источник]

Masitinib for the treatment of mild to moderate Alzheimer’s disease. Expert Rev Neurother. 2015 Jun;15(6):587-96. [PDF] [источник]

Effects of Chronic Masitinib Treatment in APPswe/PSEN1dE9 Transgenic Mice Modeling Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2020;76(4):1339-1345. [PDF] [источник]

Инструкция по ветеринарному применению лекарственного препарата «Масивет» (Masivet, мазитиниб) в Европе. [PDF]

Инструкция по ветеринарному применению лекарственного препарата «Кинавет» (Kinavet, мазитиниб) в США. [PDF]

Masitinib: scientific data for veterinary medicine. [PDF]

Masitinib: the efficacy of targeted therapy in veterinary medicine. [PDF]

Masitinib. Drug Profile. AdisInsight. [PDF]