«Кортезайм» (Cortexyme) поделилась результатами клинической проверки препарата-кандидата атузагинстат (atuzaginstat), который был изучен в лечении болезни Альцгеймера и который в целом не справился с поставленной перед ним задачей. На волне известий биржевые котировки «Кортезайм» потеряли сразу три четверти.
Как полагает «Кортезайм», в развитии болезни Альцгемера виновата бактерия Porphyromonas gingivalis — бактериальный возбудитель пародонтита, присутствующий в головном мозге 90% людей с болезнью Альцгеймера. Мол, этот инфекционный агент, вначале находящийся в латентном состоянии, со временем реактивируется: к примеру, по причине старения, факторов генетического риска (ApoE4, TLR4, CR1, TREM2), травмы, бактериальной нагрузки. Далее P. gingivalis секретирует гингипаины (эндопептидазные ферменты, необходимые для выживания и вирулентности бактерии), что приводит к запуску нейродегенеративных процессов (фрагментации тау-белков, фрагментации аполипопротеина E [ApoE], лизосомальной дисфункции) с последующими патологическими ответами организма в виде активации микроглии, нейровоспаления, индукции комплемента, стимулирования инфламмасом, накопления токсического бета-амилоида, изначально играющего исключительно защитную роль.
Пероральный низкомолекулярный атузагинстат (COR388), умеющий миновать гематоэнцефалический барьер и представляющий собой ингибитор гингипаинов, обладает нейропротекторными свойствами и способен предотвратить дальнейшую нейродегенерацию, снизить уровень бета-амилода и уменьшить нейровоспаление.
Клиническое исследование GAIN (NCT03823404) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло взрослых (55–80 лет) пациентов (n=643) с легко-умеренной болезнью Альцгеймера, которым на протяжении 48 недель назначали плацебо либо атузагинстат в дозе 40 или 80 мг дважды в день.
В общей когорте атузагинстат не сумел статистически значимо опередить плацебо по двум первичным конечным точкам, заявленным изменением баллов по шкале когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-Cog11) и шкале повседневной активности при болезни Альцгеймера (ADCS-ADL).
Однако в подгруппе испытуемых, у которых изначально в слюне обнаруживалась ДНК P. gingivalis, применение атузагинстата отразилось замедлением когнитивных ухудшений по шкале ADAS-Cog11 на 57% и 42% относительно плацебо — соответственно при приеме препарата в дозе 80 и 40 мг (p=0,02 и p=0,07). Существенных улучшений по шкале ADCS-ADL не зафиксировано.
Следует понимать, что более чем 50-процентное сдерживание прогрессирования болезни Альцгеймера — невероятно сильный показатель: всем прочим лекарственным препаратам, одобренным и экспериментальным, еще не удавалось столь значимо замедлять процесс ухудшения умственных способностей и памяти.
Снижение содержания P. gingivalis в слюне на 24-й неделе статистически значимо коррелировало с улучшением результатов в конце периода лечения, согласно ADAS-Cog11 (p=0,0007), шкале суммарной оценки клинических проявлений деменции (CDR-SB) [p=0,004], краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) [p=0,007], а также характеризовалось благоприятной тенденцией по шкале ADCS-ADL (p=0,08).
Нежелательные явления в ответ на назначение атузагинстата носили в основном легко-умеренную степень тяжести. Среди наиболее распространенных побочных реакций: диарея и тошнота. Применение атузагинстата характеризовалось дозозависимым ростом печеночных ферментов, который, впрочем, не был клинически значимым.
«Кортезайм» готова приступить к опорному клиническому испытанию атузагинстата: очевидно, будет отобрана та популяция больных, которым препарат потенциально подходит лучше всего. Вопрос с безопасностью планируется решить путем постепенного повышения дозы.
