«Арвинас» (Arvinas) сформировала альянс с «Пфайзер» (Pfizer), преследуя цели открытия и разработки препаратов, построенных на базе фирменной технологической платформы PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras, протеолиз-таргетированные химеры), используемой для создания низкомолекулярных лекарственных соединений, занимающихся разрушением клеточных белков, определяющих развитие заболеваний. Американский фармацевтический гигант готов заплатить «Арвинас» до 830 млн долларов по мере развития и коммерциализации проектов, а также определенное роялти от продаж готовых продуктов.
PROTAC-соединения характеризуются рядом преимуществ, если сравнивать их с традиционными низкомолекулярными ингибиторами. За счет того, что они обращаются к естественной и избирательной для клеток убиквитин-протеасомной системе протеолиза, напрямую устраняющей целевой белок, отпадает необходимость в высокой системной экспозиции медикамента, которую зачастую сопровождает масса негативных побочных эффектов и которая в конечном итоге приводит к формированию резистентности к лечению.
Механизм действия гетеробифункциональных PROTAC-деструкторов предполагает рекрутинг E3-лигазы, маркирующей протеин-мишень для последующего убиквитинирования и разрушения протеасомой. Затем PROTAC-соединение освобождается, продолжая поиск и деградацию нужных белков. Заявлено, что технология позволяет таргетироваться на более чем 85% протеинов из различных классов. И если привычное ингибирование выступает конкурентным процессом, то разрушение белка является прогрессирующим и менее предрасположенным к увеличению экспрессии эндогенного лиганда и самого протеина, нарастанию мутаций.
На собственном экспериментальном конвейере «Арвинас» находятся пероральные PROTAC-молекулы, таргетированные на андрогеновый рецептор и эстрогеновый рецептор альфа — соответственно против кастрационно-резистентного рака простаты и метастатического рака груди.
В ноябре 2017 года «Дженентек» (Genentech), принадлежащая «Рош» (Roche), расширила лицензионное соглашение с «Арвинас», заключенное в октябре 2015-го: потенциальная сумма выплат выросла с 300 до 650 млн долларов. В апреле 2015 года с «Арвинас» договорилась «Мерк и Ко» (Merck & Co.), пообещавшей заплатить до 434 млн долларов.
Вопросами убиквитин-зависимой деградации белка занимаются и другие представители фармотрасли: например, «СиФор терапьютикс» (C4 Therapeutics), на которую обратила пристальное внимание «Калико» (Calico), принадлежащая Google, — поисковый гигант не жалеет ресурсов на исследования проблемы продления жизни. В октябре 2017 года 30 млн долларов привлек стартап «Каймера терапьютикс» (Kymera Therapeutics).
