«Троделви»: лекарство против неоперабельного трижды негативного рака молочной железы

«Троделви» (Trodelvy, сацитузумаб говитекан) получил полноценное одобрение со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Лекарственный препарат предназначен для терапии взрослых пациентов с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим трижды негативным раком молочной железы, прошедшим две или более линий системной терапии, включая хотя бы одну по метастатическому показанию.

Год назад, в апреле 2020-го, состоялся дебют «Троделви», который был разрешен в условном порядке, то есть ему предстояло подтвердить собственную терапевтическую эффективность.

За разработкой «Троделви» стоит «Имьюномедикс» (Immunomedics), которую в конце октября 2020 года купила «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), выложившая приблизительно 21 млрд долларов.

 

Подробности

Изначальное регуляторное одобрение «Троделви» отталкивалось от результатов клинического исследования IMMU-132-01 (NCT01631552) фазы I/II (нерандомизированного, открытого, пакетного, многоцентрового). Взрослые пациенты (n=108) с трижды негативным раком груди должны были пройти хотя бы две линии терапии (включая таксанами) по метастатическому показанию.

Результаты лечения при помощи «Троделви» оказались следующими:

• Частота общего ответа (ORR) определилась на уровне 33% (95% ДИ: 24,6–43,1), в том числе полный ответ (CR) у 2,8% пациентов (n=3/108) и частичный ответ (PR) у 30,6%.

• Частота клинической пользы (CBR), под которой понимали CR, PR или стабилизацию заболевания (SD) на протяжении минимум 6 месяцев, получилась равной 45,4% (n=49/108).

• Медиана длительности ответа (DoR) составила 7,7 месяца (95% ДИ: 4,9–10,8), при этом 55,6% респондентов отвечали не менее чем 6 месяцев, а у 16,7% ответ продолжался 12 месяцев и дольше.

• Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) зафиксировалась в пределах 5,5 месяца (95% ДИ: 4,1–6,3).

• Медиана общей выживаемости (OS) вышла к 13,0 месяца (95% ДИ: 11,2–13,7).

Подтверждающее клиническое исследование ASCENT (NCT02574455) фазы III (рандомизированное, открытое, с активной группой сравнения, многоцентровое, международное) проверило безопасность и эффективность применения «Троделви» в ходе лечения рефрактерного и/или рецидивирующего трижды негативного рака молочной железы среди взрослых пациентов (n=529), прежде получивших не менее двух линий стандартной химиотерапии по распространенному и/или метастатическому показанию.

Один из предшествовавших курсов лечения должен был проводиться в ходе неоадъювантной или адъювантной терапии с последующим прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев. Участники должны были ранее пройти терапию таксанами.

Испытуемым назначали «Троделви» или стандартный химиопрепарат на выбор (эрибулин, капецитабин, гемцитабин или винорелбин).

Результаты лечения трижды негативного рамка молочной железы в рамках терапии третьей линии следующие:

• Медиана PFS в группе сацитузумаба говитекана составила 5,6 месяца (95% ДИ: 4,3–6,3) — против 1,7 месяца (95% ДИ: 1,5–2,5) в контрольной группе. Применение «Троделви» обеспечило снижение риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода на 59% (отношение рисков [HR] 0,41 [95% ДИ: 0,32–0,52]; p<0,0001).

• Медиана OS среди лечившихся сацитузумабом говитеканом достигла 12,1 месяца (95% ДИ: 10,7–14,0) — против 6,9 месяца (95% ДИ: 5,9–7,6). Риск смерти уменьшился на 52% (HR 0,48 [95% ДИ: 0,38–0,59]; p<0,0001).

• Показатель ORR составил 35%, включая CR 4% и PR 31%, — против 5%, в том числе CR 1% и PR 4%.

• Медиана DoR остановилась на 6,3 месяца (95% ДИ: 5,5–9,0) — против 3,6 месяца (95% ДИ: 2,8–NE) [p=0,057].

• CBR получилась равной 45% — против 9% (p<0,0001).

Сацитузумаб говитекан (sacituzumab govitecan, IMMU-132) представляет собой конъюгат моноклонального антитела, который нацелен против опухолеассоциированного трансдуктора кальциевого сигнала 2 (TACSTD2, Trop-2) — трансмембранного белка, сверхэкспрессирующего при различных типах эпителиальной карциномы. Лекарственная нагрузка оформлена 7-этил-10-гидроксикамптотецином (SN-38) — активным метаболитом химиотерапевтического агента иринотекана, который в тысячу раз сильнее последнего.

Эксплоративный биомаркерный анализ результатов ASCENT показал, что наибольшую клиническую пользу от назначения «Троделви» извлекут те пациенты, опухоли которых экспрессируют Trop-2 на высоком или среднем уровне.

Так, в подгруппе испытуемых с высокой опухолевой экспрессией Trop-2 медианы PFS и OS составили 6,9 и 14,2 месяца среди проходивших лечение сацитузумабом говитеканом — против 2,5 и 6,9 месяца в контрольной группе. В подгруппе участников со средней экспрессией Trop-2 медианы PFS и OS оказались равными 5,6 и 14,9 месяца — против 2,2 и 6,9 месяца. В подгруппе пациентов с низкой экспрессией Trop-2 медианы PFS и OS вышли к 2,7 и 9,3 месяца — против 1,6 и 7,6 месяца среди получавших стандартное лечение.

Если говорить о показателе ORR, то он аналогичным образом коррелировал с уровнем опухолевой экспрессии Trop-2: соответственных 44%, 38% и 22% — против 1%, 11% и 6%.

В случае трижды негативного рака молочной железы с метастазированием в головной мозг лечение при помощи «Троделви» проявило себя улучшением показателей PFS и ORR, но не OS. Впрочем, проанализированная выборка пациентов слишком мала, чтобы сделать безоговорочные выводы.

Так, среди пациентов со стабилизированным метастазированием в головной мозг (подтверждено МРТ-изображениями на протяжении как минимум 4 недель) медиана PFS составила 2,8 месяца (95% ДИ: 1,5–3,9) против 1,6 месяца (95% ДИ: 1,3–2,9) в группе контроля, что отразилось HR 0,65 (95% ДИ: 0,35–1,22). Трехмесячный показатель PFS оказался справедливым для 41,4% пациентов против 27,7%, тогда как 9-месячный — для 9,0% против 0,0%.

Частота общего ответа среди популяции пациентов с метастазированием в головной мозг составила 3% в группе «Троделви» — против 0% в группе стандартного лечения.

Медиана OS получилась равной 6,8 месяца (95% ДИ: 4,7–14,1) — против 7,5 месяца (95% ДИ: 4,7–11,1), что эквивалентно HR 0,87 (95% ДИ: 0,47–1,63).