Главное
«Амджен» (Amgen) разработала BiTE-антитело ксалуритамиг (xaluritamig), предназначенное для таргетного иммунотерапевтического лечения рака предстательной железы, опухоли которого экспрессируют STEAP1.
Поскольку рак простаты в большинстве случаев характеризуется повышенной экспрессией STEAP1, новый лекарственный препарат выглядит весьма перспективным.
Во всяком случае первые результаты клинической проверки ксалуритамига это подтверждают: экспериментальная терапия продемонстрировала обнадеживающую результативность лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, ранее прошедшего глубокую, но по итогам безуспешную терапию.
Ксалуритамиг: механизм действия
Рак предстательной железы — второе по распространенности после рака легкого онкологическое заболевание у мужчин. В 2020 году в мире было зарегистрировано свыше 1,4 млн новых диагнозов рака простаты и 375 тыс. смертей по его причине (пятое место) [1] [2].
У большинства пациентов развивается устойчивость к антиандрогенной терапии, что приводит к кастрационно-резистентному раку предстательной железы (КРРПЖ) [3]. Приблизительно в 20% случаев рак простаты распространеются в регионарные лимфатические узлы либо метастазирует в кости или другие органы [4]. У пациентов с метастатическим КРРПЖ (мКРРПЖ), который считается неизлечимым, прогноз плохой: пятилетняя выживаемость составляет 34% [5] [6].
Несмотря на доступность терапевтических схем с применением таксановых химиопрепаратов, а также наличие недавно появившихся новых методов лечения рака простаты, включая модернизированную андрогенную депривацию, таргетированную на простатический специфический мембранный антиген (PSMA) радиолигандную терапию и пригодные для отдельных групп пациентов ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) [7] [8], долгосрочный прогноз для пациентов с мКРРПЖ всё равно остается плохим [6].
Иммуноонкологическая терапия, в том числе ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ), такими как блокаторы PD-(L)1, значительно продвинула вперед лечение очень многих солидных опухолей. Между тем подобные подходы оказали минимальное влияние на лечение пациентов с раком простаты, продемонстрировав положительный эффект лишь в небольшой популяции больных с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) и/или недостаточностью системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR).
Блокада PD-L1 в сочетании с антиандрогенной терапией на более широкой популяции пациентов с мКРРПЖ не обеспечила какого-либо клинического улучшения [9] [10].
Предполагалось также, что комбинация блокатора PD-L1 с PARP-ингибиторами вызовет сенсибилизацию опухолей простаты к ИИКТ-терапии, однако и этот подход оказался бесперспективным ввиду отсутствия продления показателей выживаемости [11].
Рекрутеры Т-клеток (T-cell engager, TCE) — таргетный иммунотерапевтический подход, при котором связывание TCE с опухоль-ассоциированным антигеном (TAA) на клетках-мишенях и с CD3 на T-клетках вызывает активацию T-лимфоцитов, индукцию цитокинов и T-клеточно опосредованный лизис опухолевых клеток [12]. Этот механизм, который позволяет обходить традиционный путь активации Т-клеточного рецептора (TCR), позиционируется терапевтически эффективным при лечении опухолей, устойчивых к иным видам иммунной терапии.
Одобрен целый ряд TCE-препаратов, однако они применяются главным образом для лечения злокачественных гематологических опухолей [13] [14] [15] [16].
В клинических испытаниях были проверены несколько PSMA-таргетированных экспериментальных TCE-лекарств против мКРРПЖ, но в целом они оказались безуспешными ввиду минимальной эффективности, токсичности и короткой продолжительности ответа [7] [8] [17].
Так, например, JNJ-63898081, экспериментальное биспецифическое антитело к PSMA и CD3, привело к транзиторному снижению уровня простатического специфического антигена (ПСА50), только 5% пациентов (n=2/39) вышли к подтвержденному ответу по критерию снижения ПСА на не менее чем 50%, рентгенографических ответов зарегистрировано не было [18].
Препарат-кандидат HPN424, будучи триспецифическим TriTAC-антителом к PSMA и CD3, к ответу по критерию ПСА50 вывел 5% пациентов (n=3/63), а к подтвержденному ответу по методике RECIST — 3% (n=1/34) [19].
Экспериментальное BiTE-антитело акапатамаб (acapatamab, AMG 160), нацеленное на PSMA и CD3 и характеризующееся продленным временем полувыведения, выдало гораздо лучшие результаты: ПСА50-ответ у 34% пациентов (n=12/35), подтвержденный рентгенографический частичный ответ у 13% (n=2/15). Однако с синдромом высвобождения цитокинов столкнулись почти все (91%) [20].
Как бы то ни было, продолжаются работы над улучшением TCE-препаратов, нацеленных на PSMA. И всё же имеет смысл изучить альтернативные мишени.
Шестидоменный трансмембранный эпителиальный антиген простаты 1 (STEAP1), будучи TAA, который экспрессируется в большинстве случаев рака предстательной желехы, включая 78–83% случаев метастатического заболевания, ассоциирован с плохой выживаемостью пациентов [21] [22]. Сверхэкспрессия STEAP1 в опухолях простаты делает этот металлоредуктазный фермент, относящийся к трансмембранным белкам типа IIIa, идеальной терапевтической мишенью [21].
Вандортузумаб ведотин (vandortuzumab vedotin) был единственным экспериментальным лекарство против STEAP1, прошедшим клиническую проверку. Однако применение этого конъюгата моноклонального антитела отметилось ограниченностью из-за токсичности со стороны полезной лекарственной нагрузки в лице антимитотического монометилауристатина E (MMAE), и потому его изучение было прекращено [23].
Доклинические исследования CAR-T-терапии, таргетированной на STEAP1, продемонстрировали обнадеживающую результативность, но клинические испытания пока не начинались [24] [25].
BiTE-антитело ксалуритамиг (xaluritamig, AMG 509) разрабатывается «Амджен» (Amgen) для таргетного иммунотерапевтического лечения рака простаты, опухоли которого экспрессируют STEAP1.
Конструкция TCE-препарата ксалуритамиг представлена следующими компонентами:
- два идентичных гуманизированных домена антигенсвязывающих фрагментов против STEAP1, которые связываются с STEAP1-экспрессирующими клетками, — для таргетной доставки препарата;
- домен одноцепочечного вариабельного фрагмента против CD3, который связывает Т-клетки — для содействия опосредованному Т-клетками лизису опухолевых клеток;
- безэффекторный домен кристаллизующего фрагмента (Fc) — для продления времени полувыведения препарата.
Авидность двух STEAP1-связывающих доменов обеспечивает высокую эффективность ксалуритамига против STEAP1-экспрессирующих опухолевых клеток. В доклинических исследованиях ксалуритамиг привел к лизису клеток рака предстательной железы, экспрессирующих STEAP1, и продемонстрировал широкий противораковый эффект в ксенотрансплантатных моделях рака простаты [22] [26].
Ксалуритамиг: эффективность и безопасность лечения рака предстательной железы
Продолжающееся клиническое исследование NCT04221542 фазы I (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых мужчин (n=97) с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы.
Среди основных требований к участию: гистологически или цитологически подтвержденный рак простаты (аденокарцинома), рефрактерный к новейшей антигормональной терапии; прогрессирование заболевания вслед за одним-двумя курсами таксановой химиотерапии (либо непригодность или отказ от нее); предшествовавшей прохождение двусторонней орхиэктомии или постоянная андроген-депривационная терапия агонистом или антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH).
Среди основных исходных характеристик пациентов: медианный возраст 67 лет (40–86); 79% прошли не менее 3 линий терапии, медианное число предшествовавших линий терапии 4 (1–9), 85% ранее получили не менее одного курса таксановой химиотерапии; метастатическое заболевание только в костях у 25%, в костях и лимфоузлах у 15%, только в лимфоузлах— у 6%; висцеральные метастазы с метастазированием в других местах у 53%, включая поражения печени у 37%.
Испытуемые получали внутривенные вливания ксалуритамига (в высокой или низкой дозе) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
По прошествии наблюдений на протяжении медианных 8,1 месяца (0,5–29,2), среди пациентов, прошедших RECIST-оценку (n=67), подтвержденный частичный ответ (PR) зарегистрирован у 24% испытуемых, стабилизация заболевания (SD) зафиксирована у 48%, с прогрессированием заболевания (PD) столкнулись 19%, оставшиеся 6% человек оценке не подлежали.
Назначение ксалуритамига в высокой дозе (n=37) показало лучший ответ на терапию в сравнении с применением препарата в низкой дозе (n=30): PR 41% против PR 3%.
Медиана длительности ответа (DoR) составила 9,2 месяца (1,9+ — 17,7+), хотя этот показатель окончательно не созрел.
Среди пациентов, прошедших оценку простатического специфического антигена (ПСА), к статусам снижения уровня ПСА на не менее чем 50% (ПСА50) и на не менее чем 90% (ПСА90) вышли 49% и 28% больных. Статус ПСА50 оказался справедливым для 59% и 40% испытуемых — в когортах высокой и низкой дозы ксалуритамига. Статус ПСА90 отмечен соответственно у 36% и 19% человек.
С нежелательными явлениями (НЯ) столкнулись все испытуемых. Среди наиболее распространенных НЯ: синдром выброса цитокинов (у 72% пациентов), усталость (45%), миалгия (34%), пирексия (32%) — в большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности. Тяжелые НЯ были засвидетельствованы у 55% участников: анемия (13%), миалгия (12%), усталость (11%). Лечение по причине НЯ пришлось прекратить 19% пациентов, временную паузу сделали 47%, снизили дозу 7%.
