Коротко
- Хороший день для «Портола фармасьютикалс» (Portola Pharmaceuticals). Наконец-то Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало верительную грамоту ее «Андекса» (Andexxa, андексанет альфа). Препарат стал первым одобренным антидотом, нейтрализующим действие антикоагулянтов «Ксарелто» (Xarelto, ривароксабан) или «Эликвис» (Eliquis, апиксабан) — прямых ингибиторов фактора свертывания крови Xa (FXa), если возникла необходимость остановить жизнеугрожающее или неконтролируемое кровотечение.
- Регулятор включил «Андекса» зеленый свет в условном порядке, то есть «Портола» еще предстоит доказать его эффективность в рамках постмаркетинговых клинических испытаний, результаты которых будут готовы в 2023 году.
- В августе 2016 года «Портола» получила отказ FDA в регистрации «Андекса». В декабре того же года компания уговорила «Пфайзер» (Pfizer) и «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), с которыми у нее заключено соглашение по препарату, выделить дополнительные деньги на покрытие расходов, связанных с регуляторными задержками. Согласно прогнозам EvaluatePharma, продажи «Андекса» в 2022 году достигнут 749 млн долларов.
Подробности
Востребованность «Андекса» переоценить трудно в связи с растущей популярностью ингибиторов FXa: интерес к ним подпитывается профилем эффективности и безопасности, который лучше, чем у традиционных эноксапарина или варфарина — антикоагулянтов непрямого действия. «Ксарелто» и «Эликвис» широко применяются для профилактики и терапии инсульта, эмболии легочной артерии, венозной тромбоэмболии. Между тем им сопутствует основная побочная реакция, проявляющаяся в серьезных и зачастую летальных кровотечениях.
«Андекса» работает как рецептор-ловушка: за счет того, что препарат характеризуется более высокой, чем естественный FXa, аффинностью к ингибитору FXa, последний вынужденно связывается с первым, а не вторым. Лекарственное средство фактически закрывает собой фактор свертывания крови Xa, предотвращая его ингибирование.
https://www.youtube.com/watch?v=LJ1Y1iPsJKE
Андексанет альфа (andexanet alfa), активное действующее вещество новинки, является генетически модифицированным вариантом человеческого FXa. Активный сайт серина замещен аланином, что отключает у молекулы возможность расщепиться и активировать протромбин. Домен гаммакарбоксиглютаминовой кислоты устранен, дабы лишить молекулу способности собираться в протромбиназный комплекс, что тем самым устраняет потенциальные противосвертывающие эффекты. Кроме того, прокоагулирующее воздействие андексанета альфа проявляется за счет связывания и подавления активности ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), что усиливает синтез тромбина, инициированного тканевым фактором.
В клинических исследованиях ANNEXA-A и ANNEXA-R фазы III на здоровых добровольцах показано, что андексанет альфа быстро и мощно обращает вспять антикоагулирующее воздействие апиксабана и ривароксабана: медианное снижение активности последних установлено на уровне 92% и 97% соответственно. Регулятор также принял во внимание промежуточные результаты продолжающихся клинических испытаний ANNEXA-4 фазы III среди пациентов с острыми серьезными кровотечениями: уменьшение активности апиксабана и ривароксабана зафиксировано на 93% и 90%.
Инструкция к «Андекса» снабжена «чернорамочным» предупреждением о возможных рисках артериальной и венозной тромбоэмболии, ишемических событиях, остановки сердца, внезапной смерти.
