Милвексиан: качественная замена «Эликвиса» и «Ксарелто»

Главное

«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) разработали экспериментальный антикоагулянт милвексиан (milvexian) для профилактики и лечения тромбозов.

Идея партнеров, в апреле 2018 года заключивших соответствующее соглашение, состояла в том, что милвексиан мог бы сравниться по эффективности с «Эликвисом» (Eliquis, апиксабан) и «Ксарелто» (Xarelto, ривароксабан), мегапопулярными прямыми пероральными антикоагулянтами (ПОАК), и при этом был бы максимально избавлен от риска спонтанных кровотечений

Нельзя сказать, что клиническая проверка милвексиана протекает без проблем. И на данном этапе разработки не представляется возможным смелом утверждать, что милвексиан получит одобрение регуляторов.

Вопрос, удастся ли милвексиану стать оптимальной заменой «Эликвису» и «Ксарелто», пока открыт: следует собрать должные результаты безопасности и эффективности в масштабных клинических испытаниях, в том числе выполнить его прямое сравнение с этими ПОАК.

Ряд других игроков фармотрасли на месте не сидят, пробуя добиться успеха с экспериментальными антикоагулянтами, механизм действия которых подобен на таковой у милвексиана.

 

Милвексиан: механизм действия

Пероральный низкомолекулярный милвексиан (milvexian, BMS-986177, JNJ-70033093) представляет собой высокоаффинный и селективный ингибитор активированного фактора свертывания крови XI (FXIa).

Милвексиан характеризуется достаточной пероральной биодоступностью (период полувыведения приблизительно 12 часов) наряду с антитромботическими свойствами, сохранением гемостаза и приемлемым профилем безопасности [1] [2] [3] [4] [5].

FXI относится к внутреннему пути каскада свертывания крови. FXI может активироваться в FXIa фактором XIIa, тромбином (фактор IIa), а также самостоятельно путем аутоактивации FXIa. При этом FXIa способствует образованию тромбина посредством активации фактора IX [6] [7].

Хотя полная патофизиология развития венозной тромбоэмболии после ортопедической операции является многофакторной и до конца не изучена, одним из способствующих этому аспектов является воздействие тканевого фактора в результате повреждения эндотелия. Во время операции манипуляции с тканями в месте хирургического вмешательства приводят к воздействию тканевого фактора, который запускает каскад внешней коагуляции, что отражается образованием тромбина. Третичное усиление образования тромбина происходит, когда тромбин активирует FXI, который активирует FIX и приводит к дальнейшей активации тромбина.

Таргетирование на FXIa, осуществляемое милвексианом в целях нарушения этого способа образования тромбина, теоретически способно уменьшить тромбообразование без угрозы для гемостаза.

 

Милвексиан: клиническая проверка

Тотальное эндопротезирование коленного сустава

Клиническое исследование AXIOMATIC-TKR (NCT03891524) фазы II (рандомизированное, односторонне слепое, с группой активного препарата сравнения, многоцентровое, международное) пригласило пациентов (n=1242) в возрасте 50 лет и старше, прошедших хирургическую операцию тотального эндопротезирования коленного сустава.

Участникам назначали либо пероральный милвексиан дважды в день (по 25, 50, 100 или 200 мг) или один раз в день (по 25, 50 или 200 мг), либо подкожный эноксапарин (enoxaparin) по 40 мг раз в день — на протяжении 10–14 дней после хирургического вмешательства.

Первичная конечная точка была установлена пропорцией испытуемых, столкнувшихся с событиями венозной тромбоэмболии, под которой понимался проксимальный и/или дистальный тромбоз глубоких вен (либо бессимптомный подтвержденный венографией, либо симптоматический объективно подтвержденный), нелетальная эмболия легочной артерии, смерть по любой причине.

Указанные события венозной тромбоэмболии были зафиксированы среди 21%, 11%, 9% и 8% пациентов, принимавших милвексиан дважды в день по 25, 50, 100 или 200 мг, что эквивалентно относительному риску (relative risk, RR) в сравнении с эноксапарином на уровне 0,97 (95% ДИ: 0,65–1,45), 0,53 (95% ДИ: 0,31–0,90) [p<0,01], 0,42 (95% ДИ: 0,23–0,76) [p<0,002] и 0,37 (95% ДИ: 0,19–0,69) [p<0,001].

Это же было отмечено среди 25%, 24% и 7% больных, получавших милвексиан один раз в день по 25, 50, 100 или 200 мг: RR 1,00 (95% ДИ: 0,51–1,97), 1,15 (95% ДИ: 0,78–1,70) и 0,30 (95% ДИ: 0,15–0,62) [p<0,001].

В группе эноксапарина данные события были зарегистрированы у 21% человек (p<0,001).

Дозозависимое снижение риска венозной тромбоэмболии в группах милвексиана не сопровождалось пропорциональным ростом риска кровотечений. Так, в группах двукратного назначения препарата с кровотечениями столкнулись 1%, 5%, 5% и 3% пациентов: RR 0,33 (95% ДИ: 0,08–1,43), 1,15 (95% ДИ: 0,47–2,82), 1,14 (95% ДИ: 0,47–2,80) и 0,81 (95% ДИ: 0,29–2,24). В группах однократного — 0%, 5% и 6% больных: RR 0 (н/д), 1,17 (95% ДИ: 0,50–2,72), 1,51 (95% ДИ: 0,66–3,43).

Таким образом, милвексиан в повышенных дозах превзошел эноксапарин в задаче профилактики венозной тромбоэмболии после артропластики коленного сустава. Назначение милвексиана не сказалось ростом числа кровотечений.

 

Ишемический инсульт

Клиническое исследование AXIOMATIC-SSP (NCT03766581) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило добавление милвексиана к аспирину и клопидогрелу среди пациентов (n=2366) в возрасте 40 лет и старше, перенесших острый некардиоэмболический ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку высокого риска.

Среди основных критериев участия: внутричерепная или внечерепная атеросклеротическая бляшка проксимальнее пораженного участка мозга.

Пациентам назначали милвексиан (в различных дозах один или два раза в день) или плацебо — 90-дневным курсом. Все участники также получали стандартную двойную антитромбоцитарную терапию: 75 мг клопидогрела ежедневно в течение 21 дня и 100 мг аспирина на протяжении 90 дней.

Первичная конечная точка была установлена пропорцией испытуемых, в период 90 дней после начала профилактической терапии столкнувшихся с новым симптоматическим ишемическим инсультом или подтвержденным на МРТ скрытым инфарктом головного мозга.

Ни одна из доз милвексиана не сумела опередить плацебо по заявленной профилактической эффективности: снижение риска составило статистически незначимых 1%, 1%, 7%, 8% и 9% — в подгруппах пациентов, получавших милвексиан по 25 мг один раз в день и по 25, 50, 100 или 200 мг два раза в день. Относительный риск (relative risk, RR) получился равным 0,99 (95% ДИ: 0,87–1,10), 0,99 (95% ДИ: 0,84–1,16), 0,93 (95% ДИ: 0,76–1,17), 0,92 (95% ДИ: 0,73–1,19) и 0,91 (95% ДИ: 0,70–1,32).

Однако если говорить об отдельных компонентах композитной первичной точки, милвексиан, применяемый в дозе 25, 50 или 100 мг дважды в день, обеспечил приблизительно 30-процентное снижение риска симптоматического ишемического инсульта: RR 0,69 (95% ДИ: 0,36–1,30), 0,72 (95% ДИ: 0,39–1,33) и 0,65 (95% ДИ: 0,33–1,25).

Среди получавших милвексиан не зарегистрировано роста частоты серьезных кровотечений (например, симптоматических внутричерепных кровоизлияний) по сравнению с плацебо и не зафиксировано смертельных кровотечений. Частота больших кровотечений при приеме милвексиана в дозе 25 мг один или два раза в день была сходной с плацебо, в то время как при приеме милвексиана в дозе 50 мг два раза в день (или более высокой дозе) наблюдался их численный рост, хотя и не дозозависимый.

 

Регистрационные клинические испытания

В начале марта 2023 года милвексиан вступил в обширную опорную клиническую программу LIBREXIA фазы III, которая намеревается охватить почти 50 тыс. пациентов по трем основным показаниям — ишемический инсульт, острые коронарные синдромы, фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия):

• LIBREXIA-STROKE (NCT05702034): милвексиан в дополнение к стандартной антитромбоцитарной терапии (аспирин либо аспирин с блокатором P2Y₁₂) после острого ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки высокого риска — для профилактики повторного ишемического инсульта.

• LIBREXIA-ACS (NCT05754957): милвексиан в дополнение к стандартной антитромбоцитарной терапии (аспирин либо аспирин с блокатором P2Y₁₂) после острых коронарных синдромов (инфаркт миокарда с подъемом ST-сегмента или без него, нестабильная стенокардия) — для снижения частоты серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда, ишемический инсульт.

• LIBREXIA-AF (NCT05757869): милвексиан в сравнении с «Эликвисом» (Eliquis, апиксабан) при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) — для профилактики инсульта и системной эмболии, не связанной с ЦНС.

Завершение клинической программы LIBREXIA намечено на осень 2026 года — весну 2027-го.