Главное

Экспериментальный антикоагулянт милвексиан (milvexian) успешно прошел клиническую проверку в задаче снижения риска послеоперационной венозной тромбоэмболии среди пациентов, перенесших операцию тотального эндопротезирования коленного сустава.

Милвексианом занимаются «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), в апреле 2018 года заключившие партнерское соглашение на предмет разработки нового антикоагулянта для профилактики и лечения тромбозов. Идея заключалась в том, чтобы грядущий препарат мог бы сравниться по эффективности с «Эликвисом» (Eliquis, апиксабан) и «Ксарелто» (Xarelto, ривароксабан) и при этом был бы максимально избавлен от риска кровотечений.

Прибыльный бизнес антикоагулянтов всё равно рано или поздно нуждался бы в обновлении, ведь патентная защита «Эликвиса» и «Ксарелто» в США падет в 2028 и 2024 году соответственно.

В 2020 году «Эликвис», продвигаемый «Бристол-Майерс Сквибб» совместно с «Пфайзер» (Pfizer), заработал 14,1 млрд долларов, тогда как «Ксарелто», реализуемый «Джонсон энд Джонсон» и «Байер» (Bayer), принес 6,5 млрд долларов.

 

Клиническая проверка милвексиана

Клиническое исследование AXIOMATIC-TKR (NCT03891524) фазы II (рандомизированное, односторонне слепое, многоцентровое, международное) пригласило пациентов в возрасте 50 лет и старше, прошедших хирургическую операцию тотального эндопротезирования коленного сустава.

Участникам назначали либо подкожный эноксапарин по 40 мг раз в день, либо пероральный милвексиан дважды в день (по 25, 50, 100 или 200 мг) или один раз в день (по 25, 50 или 200 мг) — на протяжении 10–14 дней после хирургии.

Первичная конечная точка была установлена пропорцией испытуемых, столкнувшихся с событиями венозной тромбоэмболии, под которой понимался проксимальный и/или дистальный тромбоз глубоких вен (либо бессимптомный подтвержденный венографией, либо симптоматический объективно подтвержденный), несмертельная эмболия легочной артерии, смерть по любой причине.

Указанные события венозной тромбоэмболии зафиксированы среди 21%, 11%, 9% и 8% пациентов, принимавших милвексиан дважды в день по 25, 50, 100 или 200 мг, что эквивалентно относительному риску (relative risk, RR) в сравнении с эноксапарином на уровне 0,97 (95% ДИ: 0,65–1,45), 0,53 (95% ДИ: 0,31–0,90), 0,42 (95% ДИ: 0,23–0,76) и 0,37 (95% ДИ: 0,19–0,69) [p<0,001].

Это же отмечено среди 25%, 24% и 7% больных, получавших милвексиан один раз в день по 25, 50, 100 или 200 мг: RR 1,00 (95% ДИ: 0,51–1,97), 1,15 (95% ДИ: 0,78–1,70), 0,30 (95% ДИ: 0,15–0,62) [p<0,001].

В группе эноксапарина данные события засвидетельствованы у 21% человек (p<0,001).

Милвексиан: качественная замена «Эликвиса» и «Ксарелто»

Дозозависимое снижение риска венозной тромбоэмболии в группах милвексиана не сопровождалось пропорциональным ростом риска кровотечений. Так, в группах двукратного назначения препарата с кровотечениями столкнулись 1%, 5%, 5% и 3% пациентов: RR 0,33 (95% ДИ: 0,08–1,43), 1,15 (95% ДИ: 0,47–2,82), 1,14 (95% ДИ: 0,47–2,80) и 0,81 (95% ДИ: 0,29–2,24). В группах однократного — 0%, 5% и 6% больных: RR 0 (н/д), 1,17 (95% ДИ: 0,50–2,72), 1,51 (95% ДИ: 0,66–3,43).

Милвексиан: качественная замена «Эликвиса» и «Ксарелто»

«Мосмедпрепараты»

Параллельно милвексиан проходит клиническое исследование AXIOMATIC-SSP (NCT03766581) фазы II, которое изучает его добавление к аспирину и клопидогрелу в целях предотвращения ишемического инсульта и скрытого инфаркта головного мозга — среди пациентов, уже перенесших острый ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку.

 

Милвексиан: механизм действия

Пероральные антикоагулянты являются основным средством профилактики и лечения венозных и артериальных тромбоэмболий. Хотя прямые пероральные антикоагулянты заменили собой антагонисты витамина K по многим показаниям, кровотечение остается основным побочным эффектом этих препаратов. Опасение столкнуться с кровотечением способствует недостаточному применению антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий и неправильному использованию низких доз прямых пероральных антикоагулянтов. Вот почему сохраняется потребность в более безопасных антикоагулянтах.

Фактор свертывания крови XI (FXI) — перспективная мишень для разработки более безопасных антикоагулянтов: он является важным драйвером роста тромба, активируя и усиливая коагуляционный каскад по внутреннему пути, а также играет вспомогательную роль в гемостазе. Впервые на него обратили внимание как на потенциальный подход к предупреждению тромбообразования после того, как установили, что у пациентов с врожденным дефицитом FXI (гемофилия C) риск развития венозной тромбоэмболии и ишемического инсульта ниже, а спонтанные кровотечения возникают реже, чем у людей с нормальным уровнем FXI.

Пероральный низкомолекулярный милвексиан (milvexian, BMS-986177, JNJ-70033093) — селективный ингибитор активированного фактора свертывания крови XI (FXIa).

 

Экспертные комментарии

Вопрос, удастся ли милвексиану стать оптимальной заменой «Эликвису» и «Ксарелто», пока открыт: следует собрать должные результаты безопасности и эффективности в последующих масштабных клинических испытаниях. Несмотря на то что нынешние данные выглядят обнадеживающими, милвексиану не мешало бы пройти прямое сравнение с «Эликвисом» и «Ксарелто».

Милвексиан не является чем-то уникальным: другие игроки фармотрасли разрабатывают лекарственные соединения со схожим механизмом действия. Так, «Байер» тестирует придуманный «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) антисмысловой олигонуклеотид фесомерсен (fesomersen, IONIS-FXI-LRx) против FXI.

«Аронора» (Aronora) обкатывает моноклональное антитело ксисомаб (xisomab, AB023), ингибирующее взаимную активацию FXI и FXII и не блокирующее гемостатическую активность FXI.

«Байер» и «Аронора» совместно занимаются моноклональным антителом осоцимаб (osocimab, BAY1213790) против FXIa.

«Антос терапьютикс» (Anthos Therapeutics) поставила на моноклональное антитело абелацимаб (abelacimab, MAA868), связывающее FXI и FXIa.

«Байер» также изучает асундексиан (asundexian, BAY 2433334), низкомолекулярный ингибитор FXIa.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.