Асундексиан: перспективный антикоагулянт ближайшего будущего

Главное

«Байер» (Bayer) разработала асундексиан (asundexian) — пероральный антикоагулянт для профилактики и лечения тромбозов.

Кровоизлияния являются главнейшей проблемой в ходе назначения любой антитромботической терапии, включая двойную антитромбоцитарную терапию (аспирин плюс ингибитор ADP/P2Y) и прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК), такие как «Эликвис» (Eliquis, апиксабан) и «Ксарелто» (Xarelto, ривароксабан). Асундексиан в теории должен резко снизить риск кровотечений.

Весной 2022 года асундексиан перешел к завершающему этапу клинической проверки.

Асундексиан — прямой конкурент экспериментального перорального антикоагулянта милвексиана (milvexian), разрабатываемого «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson).

Милвексиан: качественная замена «Эликвиса» и «Ксарелто»

Новый антикоагулянт милвексиан пробует стать эффективной и безопасной альтернативой апиксабану и ривароксабану.

Асундексиан: механизм действия

Асундексиан (asundexian, BAY 2433334) — пероральный низкомолекулярный высокопотентный селективный обратимый ингибитор активированного фактора свертывания крови XI (FXIa). [1] [2] [3]

Асундексиан обладает высокой биодоступностью, независящей от состава таблеток (немедленного высвобождения и в аморфной твердой дисперсии), пищи или рН желудка.

Асундексиан снижает активность FXI; уменьшает образование тромбина, вызванное контактной активацией или низкими концентрациями тканевого фактора; удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время у человека, кролика и различных других видов, но не у грызунов.

В моделях FeCl₂-повреждения асундексиан уменьшил массу тромба по сравнению с контролем, и сделал то же самое в артериальной модели при добавлении к аспирину и тикагрелору. В модели артериовенозного шунта асундексиан уменьшил массу тромба при введении до или во время его образования. Асундексиан отдельно или в комбинации с антиагрегантными препаратами (аспирин и тикагрелор) не увеличил время кровотечения или кровопотери ни в одной из исследованных моделей, причем вне зависимости от дозы.

Ингибирование активированного фактора свертывания крови XI (FXIa) или его зимогена, фактора свертывания крови XI (FXI), представляет собой привлекательный механизм для новых антитромботических лекарственных препаратов [4]. Подавление FXI или FXIa блокирует фазы усиления или распространения внутреннего пути коагуляции в степени, достаточной для предотвращения тромбоза, оставляя при этом внешний (тканефакторный) путь и общий путь нетронутыми для обеспечения надлежащего гемостатического ответа в случае повреждения сосуда [5] [6]. Это нашло подтверждение в ряде доклинических и клинических исследований [5] [7] [8] [9] [10] [11] [12].

Асундексиан: клиническая проверка

Острый инфаркт миокарда

Клиническое исследование PACIFIC-AMI (NCT04304534) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило пациентов (n=1601) в возрасте 45 лет и старше с острым инфарктом миокарда (ИМ).

Среди основных критериев включения (должны быть соблюдены все):

• клинические симптомы острого ИМ;
• повышенные биомаркеры некроза миокарда: мышечный и мозговой изоферменты креатинкиназы или сердечные тропонины;
• хотя бы один из факторов риска: возраст 65 лет и старше, ИМ в анамнезе, болезнь периферических артерий, сахарный диабет, аортокоронарное шунтирование;
• первоначальные ангиографические и реваскуляризационные процедуры, предшествовавшие рандомизации в целях лечения ИМ: чрескожное коронарное вмешательство или аортокоронарное шунтирование;

Участникам назначали ежедневно перорально асундексиан (10, 20 или 50 мг) или плацебо — на фоне двойной антитромбоцитарной терапии (аспирин и P2Y₁₂-ингибитор: например, тикагрелор, прасугрел, клопидогрел).

По прошествии медианных 368 дней наблюдений композитное событие (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или тромбоз стента) было зафиксировано для 6,8%, 6,0% и 5,5% пациентов в подгруппах 10-, 20 и 50-мг дозы асундексиана — против 5,5% в группе плацебо. Отношение риска (hazard ratio, HR) совокупно для 20- и 50-мг доз асундексиана в сравнении с плацебо составило 1,05 (90% ДИ: 0,69–1,61).

С кровотечениями (типа 2, 3 или 5 по BARC — малые, большие или фатальные) столкнулись 7,6%, 8,1% и 10,5% испытуемых, получавших асундексиан, — против 9,0% в группе контроля: HR 0,98 (90% ДИ: 0,71–1,35) совокупно для всех доз асундексиана.

Таким образом, хотя добавление асундексиана к стандартной антитромбоцитарной терапии не привело к улучшению профилактики тромботических событий после острого инфаркта миокарда, но зато не сказалось статистически значимым ростом числа кровотечений.

Ишемический инсульт

Клиническое исследование PACIFIC-STROKE (NCT04304508) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло пациентов (n=1808) в возрасте 45 лет и старше с некардиометаболическим ишемическим инсультом.

Среди основных критериев включения: либо стойкие признаки и симптомы инсульта, сохранявшиеся 24 часа и более, либо острый инфаркт головного мозга, подтвержденный КТ или МРТ.

Испытуемым, рандомизированным в течение 48 часов после манифестации симптомов индексного события, назначали ежедневно перорально асундексиан (10, 20 или 50 мг) или плацебо — поверх стандартной антитромбоцитарной терапии.

По прошествии 26 недель наблюдений пропорция пациентов, столкнувшихся с симптоматическим ишемическим инсультом или подтвержденным МРТ скрытым инфарктом головного мозга, составила 19%, 22% и 20% в соответствующих дозовых подгруппах асундексиана — против 19% в группе плацебо (p=0,80). Общее отношение заболеваемости (crude incidence ratio, CIR) составило 0,99 (90% ДИ: 0,79–1,24), 1,15 (90% ДИ: 0,93–1,43) и 1,06 (90% ДИ: 0,85–1,32).

Большие или клинически значимые небольшие кровотечения были зарегистрированы у 4%, 3% и 4% испытуемых, получавших асундексиан, — против 2% в контрольной группе. Отношение риска (hazard ratio, HR) для всех доз асундексиана составило 1,57 (90% ДИ: 0,91–2,71).

Таким образом, добавление асундексиана к стандартной антитромбоцитарной терапии после ишемического инсульта не улучшило композитный тромботический исход, но и не характеризовалось статистически значимым ростом числа кровотечений.

Однако последующий анализ post hoc установил благотворное влияние 50-мг дозы асундексиана на снижение риска следующих тромботических исходов:

• ишемический инсульт — на 20%: HR 0,80 (90% ДИ: 0,50–1,27);
• рецидивирующий ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака — на 36%: HR 0,64 (90% ДИ: 0,41–0,98);
• рецидивирующий ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака у пациентов с любым экстра- или интракраниальным атеросклерозом — на 61%: HR 0,39 (90% ДИ: 0,18–0,85).

Фибрилляция предсердий

Клиническое исследование PACIFIC-AF (NCT04218266) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило пациентов (n=753) в возрасте 45 лет и старше с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), подтвержденной ЭКГ.

Испытуемым назначали ежедневно перорально асундексиан (20 или 50 мг) или «Эликвис» (Eliquis, апиксабан) по 5 мг дважды в день.

По прошествии 12 недель композитная конечная точка безопасности, установленная случаями больших или клинических значимых небольших кровотечений, была зафиксирована в пользу всех подгрупп асундексиана. Общее отношение заболеваемости (crude incidence ratio, CIR) для 20- и 50-мг доз асундексиана в сравнении с апиксабаном составило 0,50 (90% ДИ: 0,14–1,68) и 0,16 (90% ДИ: 0,01–0,99) и совокупно по двум дозам — 0,33 (90% ДИ: 0,09–0,97).

Оценить профилактическую эффективность асундексиана возможным не представилось ввиду недостаточного числа соответствующих событий: сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, ишемического инсульта, системной эмболии.

Регистрационные клинические испытания

В конце августа 2022 года «Байер» объявила о запуске опорной клинической программы OCEANIC фазы III, которая проверит безопасность и эффективность асундексиана среди почти 30 тыс. пациентов по двум показаниям — фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) и ишемический инсульт:

• OCEANIC-AF (NCT05643573): асундексиан в сравнении с «Эликвисом» (Eliquis, апиксабан) при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) — для профилактики инсульта и системной эмболии.

• OCEANIC-STROKE (NCT05686070): асундексиан поверх стандартной антитромбоцитарной терапии после некардиоэмболического ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки высокого риска — для профилактики повторного ишемического инсульта.

Клиническая программа OCEANIC должна завершиться ориентировочно осенью 2025 года.