Главное
«Энджеймо» (Enjaymo, сутимлимаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для снижения потребности в переливании эритроцитов в связи с гемолизом у взрослых с болезнью холодовых агглютининов.
«Энджеймо», предложенный «Санофи» (Sanofi), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале февраля 2022 года.
«Энджеймо» мог бы появиться раньше, но в середине ноября 2020 года FDA отказало ему в регистрации, сославшись на проблемы, выявленные у контрактного производителя препарата.
Для американских пациентов отпускная цена (без учета скидок и дисконтов) выставлена в 1800 долларов за один флакон «Энджеймо». Поскольку необходимо 6 или 7 флаконов препарата (пациентам с весом соответственно ниже или выше 75 кг) в рамках одного внутривенного вливания, и таковые осуществляются каждые две недели (после двух еженедельных нагрузочных доз), стоимость годового курса лечения болезни холодовых агглютининов при помощи «Энджеймо» составляет 291,6 тыс. или 340,2 тыс. долларов.
Согласно отраслевым прогнозам, ежегодный спрос на «Энджеймо» может достигнуть 438 млн долларов к 2026 году.
Что такое болезнь холодовых агглютининов
Холодовая аутоиммунная гемолитическая анемия — состояние приобретенного некомпенсированного разрушения эритроцитов аутоантителами к эритроцитарным антигенам. Аутоантитела оптимально связываются с эритроцитами при температуре окружающей среды 0–4 ℃, но также становятся реактивными и при температуре выше 30 ℃. Существуют две формы холодовой аутоиммунной гемолитической анемии: болезнь холодовых агглютининов и пароксизмальная холодовая гемоглобинурия.
Болезнь холодовых агглютининов — редкая аутоиммунная патология. Заболеваемость холодовой аутоиммунной гемолитической анемией составляет 1–3 случая на 100 тыс. человек в год, распространенность — 17 на 100 тыс., при этом на долю болезни холодовых агглютининов выпадет приблизительно 15–20% случаев.
Болезнь холодовых агглютининов может быть первичной (идиопатической), развивающейся без известной причины, или вторичной по отношению к таким заболеваниям, как бактериальные инфекции (микоплазмоз, инфекционный мононуклеоз, легионеллёз, сифилис), вирусные инфекции (вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, паротит, ветряная оспа, краснуха, ВИЧ, грипп, гепатит C), паразитарные инфекции (малярия, трипаносомоз), аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка), В-клеточные лимфопролиферативные расстройства (неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, хронический лимфоцитарный лейкоз).
Пациенты с болезнью холодовых агглютининов проявляют симптомы и признаки гемолитической анемии (слабость, головокружение, одышка, бледность) и гемолиза (желтуха, темная моча, наполненность левого верхнего квадранта, гепатоспленомегалия). У пациентов с тяжелым гемолизом наблюдаются лихорадка, стенокардия, тахикардия, гепатоспленомегалия, признаки сердечной недостаточности. При этом 40–90% больных сталкиваются с вызванными холодом циркуляторными симптомами: от умеренного акроцианоза до тяжелого феномена Рейно, возникающего даже при очень незначительном воздействии холода. Выживаемость после постановки диагноза составляет 12,5 лет.
Болезнь холодовых агглютининов вызывается холодовыми агглютининами — IgM-аутоантителами, которые связываются с антигеном I на эритроцитах при температуре 37 °C или ниже, что приводит к их агглютинации. [1] [2] [3] [4]
Комплекс IgM–антиген, являющийся мощным триггером классического пути комплемента, связывается с комплексом комплемента C1, что приводит к активации C1s (сериновой протеазы комплекса C1), которая расщепляет C4 и C2; это действие, в свою очередь, приводит к образованию C3-конвертазы C4bC2a. [1] [5]
C3-конвертаза катализирует протеолиз C3 до C3a и C3b, что, в свою очередь, вызывает опсонизацию и внесосудистый гемолиз (клиренс эритроцитов фагоцитами в печени, селезенке и легких); внутрисосудистый гемолиз (разрушение эритроцитов внутри кровеносных сосудов), опосредованный C5b–C9, происходит в минимальной степени благодаря интактной CD55- и CD59-опосредованной регуляции. [1] [5] [6] [7]
У всех людей имеются циркулирующие антитела против эритроцитов, но их концентрация слишком мала, чтобы вызвать заболевание (титры менее 64 при 4 °C). У людей с болезнью холодовых агглютининов эти антитела находятся в гораздо более высоких концентрациях (титры более 1000 при 4 °C). У более чем 90% пациентов с первичной болезнью холодовых агглютининов в наличии клональная экспансия каппа-положительных В-клеток в костном мозге и моноклональный иммуноглобулин М (IgM)-каппа-парапротеин.
Утвержденного лечения болезни холодовых агглютининов не существует. [8] Неспецифические методы предполагают максимально избегать воздействия холода, а также поддерживающее переливание эритроцитарной массы, назначение кортикостероидов или плазмафереза в случае обострения и при тяжелой анемии. Показан низкомолекулярный гепарин для профилактики венозной тромбоэмболии.
Ритуксимаб (rituximab), истощающий B-клеточный пул, вызывает частичный ответ у приблизительно 50% пациентов с болезнью холодовых агглютининов после средней задержки в 1,5 месяца, а рецидивы обычно возникают в течение одного года. [9]
Добавление цитотоксических бендамустина (bendamustine) или флударабина (fludarabine) увеличивает частоту ответов, но сопровождается более серьезными токсическими эффектами, включая тяжелую нейтропению. [10] [11]
Экулизумаб (eculizumab), ингибитор С5, уменьшает потребность в переливании крови и снижает уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), но обеспечивает лишь незначительный рост уровня гемоглобина, поскольку не подавляет внесосудистый гемолиз. [12]
«Энджеймо»: механизм действия сутимлимаба
Сутимлимаб (sutimlimab, BIVV009, TNT009) представляет собой гуманизированное моноклональное IgG4-антитело, специфически связывающее субкомпонент s компонента 1 комплемента (C1s) — сериновую протеазу, которая расщепляет компонент 4 комплемента (C4), запуская классический путь комплемента. Сутимлимаб, подавляя последний и не затрагивая альтернативный и лектиновый пути комплемента, предотвращает опосредованное холодовым агглютинином осаждение опсонинов комплемента на поверхности эритроцитов, тем самым тормозя гемолиз у пациентов с болезнью холодовых агглютининов.
За разработкой сутимлимаба стоит «Байоверетив» (Bioverativ), гематологическое подразделение «Байоджен» (Biogen), которое в феврале 2017 года отделилось от материнской компании и которое в марте 2018 года купила «Санофи» за 11,6 млрд долларов. Оригинатором сутимлимаба является «Тру Норс терапьютикс» (True North Therapeutics), поглощенная «Байоверетив» в июне 2017 года за 825 млн долларов.
«Энджеймо»: эффективность и безопасность сутимлимаба для лечения болезни холодовых агглютининов
Основные результаты
Клиническое исследование CARDINAL (NCT03347396) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=24) с первичной болезнью холодовых агглютининов.
Среди основных критериев включения: хотя бы один эпизод гемотрансфузии в течении 6 месяцев до момента зачисления в испытание, уровень гемоглобина ≤ 10,0 г/дл (100 г/л), уровень билирубина выше нормального (включая пациентов с синдромом Жильбера).
Участникам назначали внутривенно сутимлимаб по одной дозе еженедельно в течение двух первых недель, а затем каждые две недели — на протяжении 26 недель.
Композитная первичная конечная точка эффективности лечения была установлена пропорцией пациентов, продемонстрировавших ответ, под которым понималось удовлетворение одновременно нескольким критериям эффективности терапии. Во-первых, отсутствие необходимости в переливании эритроцитарной массы с 5-й по 26-ю неделю. Во-вторых, в указанный период терапии испытуемый не должен получать лечение болезни холодовых агглютининов сверх того, что разрешено протоколом исследования: например, ритуксимаб или его комбинацию с цитотоксическими препаратами. В-третьих, уровень гемоглобина участника в конце лечения (среднее значение за 23-ю, 25-ю и 26-ю недели) должен соответствовать одному из следующих критериев: ≥ 12 г/дл или его рост на ≥ 2 г/дл от исходного уровня.
По итогам на лечение болезни холодовых агглютининов при помощи «Энджеймо» ответили 54% испытуемых; результаты респондентов следующие:
- уровень гемоглобина ≥ 12 г/дл или его рост на ≥ 2 г/дл: у 63% пациентов;
- уровень гемоглобина ≥ 12 г/дл: 38%;
- рост уровня гемоглобина на ≥ 2 г/дл: 63%;
- отсутствие необходимости в переливании эритроцитарной массы: 71%;
- неполучение препаратов вне протокола испытания: 92%.
Усредненный рост гемоглобина в период лечения составил 2,60 г/дл (95% ДИ: 0,74–4,46).
Если говорить об изменении уровней билирубина и лактатдегидрогеназы, как биомаркеров внесосудистого и внутрисосудистого гемолиза соответственно, сутимлимаб подтвердил, что работает должным образом.
Так, среди пациентов (n=14), данные по усредненному изменению уровня билирубина которых были собраны, его исходный уровень составлял 55,23 мкмоль/л (2,7-кратное превышение верхней границы нормы [ULN]), тогда как по окончании лечения он вышел к 15,56 мкмоль/л (0,8-кратное превышение ULN): снижение на 38,13 мкмоль/л (95% ДИ: −42,58 — − 33,86].
Среди пациентов (n=17), данные по усредненному изменению уровня лактатдегидрогеназы которых были собраны, ее исходный уровень равнялся 424 Ед/л (1,7-кратное превышение ULN), тогда как по окончании лечения он упал до 301 Ед/л (1,2-кратное превышение ULN): снижение на 126 Ед/л (95% ДИ: −218 — −35).
Сутимлимаб облегчил симптомы усталости: согласно шкале FACIT–F (домен усталости опросника функциональной оценки терапии хронического заболевания), утомляемость, судя по отзывам пациентов, изменилась с усредненных исходных 32,5 балла до 44,3 балла. Среднее изменение составило 10,9 балла (95% ДИ: 8,0–13,7). Изменение на 3–7 балла считается клинически значимым.
Среди наиболее распространенных побочных реакций на назначение сутимлимаба: инфекции дыхательных путей (у 24% пациентов), вирусные инфекции (13%), диарея (13%), диспепсия (13%), кашель (13%), артралгия (13%), периферический отек (13%), инфекции мочевыводящих путей (8%), бактериальные инфекции (8%), цианоз (8%), системная гипертония (8%), гастроэнтерит (8%), боль в животе (8%), усталость (8%), головная боль (8%).
Дополнительные результаты
Клиническое исследование CADENZA (NCT03347422) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=42) с первичной болезнью холодовых агглютининов, которые, в отличие от участников CARDINAL, не проходили гемотрансфузию в течении 6 месяцев до момента зачисления в испытание.
Композитная первичная конечная точка эффективности лечения отличалась от таковой в CARDINAL лишь по оценке уровня гемоглобина, который должен был вырасти не менее чем на 1,5 г/дл по окончании терапии.
Результаты лечения болезни холодовых агглютининов препаратом «Энджеймо» следующие:
- в группе сутимлимаба пропорция респондентов составила 73% — против 15% в группе плацебо: отношение шансов (odds ratio, OR) 15,9 (95% ДИ: 2,9–88,0; p<0,001);
- сутимлимаб обеспечил рост уровня гемоглобина с последующим устойчивым его сохранением (усредненная разница с плацебо составила 2,6 г/дл (95% ДИ: 1,8–3,4; p<0,001), а общий средний уровень гемоглобина поддерживался на уровне не менее чем 11 г/дл на протяжении всего периода лечения;
- сутимлимаб облегчил симптомы усталости: балл по шкале FACIT–F вырос на 10,8 пункта — против 1,9 пункта в контрольной группе (средняя разница 8,9 [95% ДИ: 4,0–13,9; p<0,001]);
- сутимлимаб привел к снижению уровня билирубина на 22,1 мкмоль/л — против снижения на 1,8 мкмоль/л в группе плацебо, уровень биллирубина поддерживался ниже верхней границы нормы на всём протяжении лечения;
- назначение сутимлимаба отразилось снижением уровня лактатдегидрогеназы на 150 Ед/л — против роста на 7,6 Ед/л в группе плацебо.
Среди нежелательных явлений, возникших в ходе лечения, которые чаще отмечались в группе «Энджеймо», чем в контрольной группе: головная боль (у 23% пациентов в группе сутимлимаба — против 10% в группе плацебо), гипертония (23% против 0%), ринит (18% против 0%), феномен Рейно (18% против 0%), акроцианоз (14% против 0%). Смертей и менингококковых инфекций не зарегистрировано.
С серьезными нежелательными явлениями, возникшими в ходе лечения, столкнулись 13,6% испытуемых, получавших сутимлимаб, включая одно событие тромбоза вен головного мозга у пациента с диабетом в анамнезе.
