«Люпкайнис» (Lupkynis, воклоспорин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения волчаночного нефрита в активной форме у взрослых пациентов, проходящих стандартную фоновую иммуносупрессивную терапию.
«Люпкайнис», выпущенный «Ауриниа фармасьютикалс» (Aurinia Pharmaceuticals), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
«Люпкайнис» — первое специфическое лекарственное средство против волчаночного нефрита, реализованное в пероральной форме.
В середине декабря 2020 года «Бенлиста» (Benlysta, белимумаб), продвигаемый «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), расширил спектр показаний, фактически став первым лекарственным препаратом, разрешенным для специфической терапии волчаночного нефрита.
«Люпкайнис»: клиническая эффективность воклоспорина в лечении волчаночного нефрита
Клиническое исследование AURORA (NCT03021499) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) изучило безопасность и эффективность воклоспорина в ходе терапии взрослых пациентов (n=357) с волчаночным нефритом в активной форме.
На протяжении 52 недель участникам дважды в день перорально назначали плацебо или воклоспорин в дозе 23,7 мг. Все испытуемые также проходили фоновую иммуносупрессивную терапию из перорального микофенолата мофетила и кортикостероидов (вначале внутривенный метилпреднизолон, затем пероральный преднизон).
Первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов, продемонстрировавших полный почечный ответ. Под последним подразумевалась одновременная фиксация двух показателей:
- соотношение белка к креатинину в моче (UPCR) ≤ 0,5 мг/мг;
- оценочная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) ≥ 60 мл/мин/1,73 м2, либо отсутствие ее подтвержденного снижения более чем на 20% от исходного уровня, либо отсутствие каких-либо eGFR-связанных событий, требующих лечения или относящихся к заболеванию (рост креатинина в крови, снижение почечного клиренса креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации, рост сывороточного креатинина, нарушение функции почек, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность).
В группе воклоспорина почти вдвое большая пропорция пациентов вышла к полному почечному ответу: 40,8% (n=73/179) — против 22,5% (n=40/178) в группе контроля. Это соответствует отношению шансов (odds ratio, OR) 2,7 (95% ДИ: 1,6–4,3); p<0,001.
Что касается отдельных компонентов первичной конечной точки, наибольший вклад поступил со стороны показателя UPCR, который отмечен у 45,3% (n=81/179) пациентов, получавших воклоспорин, — против 23,0% (n=41/178) в группе плацебо: OR 3,1 (95% ДИ: 1,9–5,0).
Относительно меньшей степенью выраженности характеризовался выход к показателю eGFR, оказавшийся справедливым для 82,1% (n=147/179) испытуемых в группе воклоспорина — против 75,8% (n=135/178) в группе контроля: OR 1,5 (95% ДИ: 0,8–2,5).
Благотворный терапевтический эффект «Люпкайнис» проявился уже после 24-недельной терапии, когда полный почечный ответ показали 32,4% пациентов — против 19,7%: OR 2,2 (95% ДИ: 1,3–3,7). При этом для выхода к показателю UPCR ≤ 0,5 мг/мг группа воклоспорина затратила более чем вдвое меньшее время, чем группа плацебо: медиана времени составила 169 дней — против 372 дней, что соответствует отношение рисков (hazard ratio, HR) 2,0 (95% ДИ: 1,5–2,7).
«Люпкайнис»: клиническая безопасность воклоспорина в лечении волчаночного нефрита
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Люпкайнис» снабжена «чернорамочным» предупреждением относительно повышенного риска развития серьезных инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых, протозойных), включая оппортунистические, а также лимфом и других злокачественных новообразований, включая кожные.
Указанное, впрочем, справедливо для всех без исключения лекарственных препаратов, оказывающих иммуносупрессивное действие.
Наиболее распространенной побочной реакцией в ответ на назначение воклоспорина явилась нефротоксичность, проявившаяся снижением скорости клубочковой фильтрации (у 26% пациентов — против 9% в группе плацебо), нарушением почечной функции (6% против 3%), острой почечной недостаточностью (3% против 1%).
Среди прочих побочных реакций воклоспорина: гипертония (19% против 9%), диарея (19% против 13%), головная боль (15% против 8%), анемия (12% против 6%), кашель (11% против 2%), боль в верхней части живота (7% против 2%).
«Люпкайнис»: механизм действия воклоспорина
Волчаночный нефрит — наиболее распространенное серьезное проявление системной красной волчанки, способное вызвать постоянное и необратимое повреждение почек. Основная цель терапии волчаночного нефрита заключена в профилактике развития хронической болезни почек, терминальной почечной недостаточности и смерти. Поскольку указанные исходы нарастают медленно, для оценки эффективности стандартной и какой-либо новой терапии волчаночного нефрита обращаются к показателям краткосрочной полной и частичной почечной ремиссии. Увы, после 6–12 месяцев стандартного лечения лишь 10–40% пациентов выходят к полной почечной ремиссии.
Ингибиторы кальциневрина, к которым относятся циклоспорин, такролимус и пимекролимус, применяют для предотвращения отторжения органного трансплантата, включая почку. Механизм их действия связан с блокированием активации T-клеток. Сдерживание T-клеточных реакций может оказаться пригодным в ходе терапии волчаночного нефрита. Экспериментальная мультилекарственная концепция, предполагающая назначение такролимуса вместе с общим иммуносупрессивным препаратом (микофенолата мофетил) и противовоспалительным лекарственным средством (кортикостероиды метилпреднизолон и преднизон), проверенная в Китае, доказала свое превосходство над стандартной комбинацией из циклофосфамида и кортикостероидов.
Воклоспорин (voclosporin) — ингибитор кальциневрина следующего поколения, структурно похожий на циклоспорин A и, благодаря модификации функциональной группы на аминокислотном остатке (в положении 1), характеризующийся измененным связыванием с кальциневрином, приводящим к усиленному до 4 раз потенцированию в сравнении с оригинальной молекулой. Модификация поменяла метаболический профиль, что отразилось ускоренной элиминацией метаболитов. Более предсказуемые фармакокинетические и фармакодинамические свойства воклоспорина не требуют дополнительного мониторинга за уровнем препарата. В доклинических и клинических исследованиях воклоспорин продемонстрировал преимущества перед циклоспорином и такролимусом в отношении дозирования и переносимости.
Пероральный иммуносупрессант воклоспорин ингибирует кальциневрин — сигнальный белок, участвующий в активации T-клеток. Воклоспорин связывается с циклофилином (иммунофилином), цитозольным белком лимфоцитов. Образовавшийся комплекс связывается с кальциневрином, результируя сдерживанием транслокации в ядра T-клеток ядерного фактора 1 активированных T-клеток (NFATC1), отвечающего за транскрипцию генов интерлейкина 2 (IL-2) и других цитокинов. Итоговая иммуносупрессивная активность отражается подавлением пролиферации лимфоцитов, продукции T-клеточных цитокинов и экспрессии поверхностных антигенов активации T-клеток. На животных моделях показано, что ингибирование кальциневрина оказывает благотворное неиммунологическое действие на функцию почек: стабилизация актинового цитоскелета и стрессовых волокон в подоцитах улучшает целостность последних в гломерулах.
«Люпкайнис»: коммерческие перспективы воклоспорина
Волчаночный нефрит, вызывающий необратимые повреждения почек, весьма распространен у пациентов с системной красной волчанкой: с данным осложнением этого аутоиммунного заболевания сталкиваются приблизительно 40% больных. Согласно отраслевым прогнозам, «Люпкайнис» станет бестселлером к 2026 году, перешагнув отметку в 1 млрд долларов ежегодных продаж.
Согласно имеющемуся патенту на композицию, препарат будет находиться под щитом интеллектуальной защиты до конца 2027 года. Однако выданный «Ауриниа» патент на специфическую схему дозирования воклоспорина сообразно изменениям eGFR у пациента продлевает патентную защиту «Люпкайнис» еще на десять лет — до конца 2037 года.
На волне известия о регуляторном одобрении воклоспорина биржевые котировки «Ауриниа» прибавили сразу треть, увеличив рыночную стоимость предприятия до 2,37 млрд долларов.
С учетом вышеизложенного «Ауриниа» не исключает собственной продажи.
«Люпкайнис»: конкуренты воклоспорина в лечении волчаночного нефрита
Появление «Люпкайнис» подняло планку входа в сектор лечения волчаночного нефрита. Воклоспорин, будучи, что весьма немаловажно для пациентов, пероральным лекарственным препаратом, более чем вдвое увеличил шансы больных на успешный исход, заявленный устранением угрозы необратимого повреждения почек. Благотворный терапевтический эффект воклоспорина проявился вне зависимости от степени тяжести волчаночного нефрита. Кроме того, по мере лечения при помощи «Люпкайнис» три четверти пациентов постепенно перешли ко всё более низким дозам кортикостероидных препаратов (≤ 2,5 мг в день).
Дебют «Люпкайниса» состоялся вслед за «Бенлистой» (Benlysta, белимумаб), продвигаемым «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), который в середине декабря 2020 года расширил спектр показаний, став первым лекарственным препаратом, разрешенным для специфической терапии волчаночного нефрита. Позиции инъекционного «Бенлисты» среди врачей и пациентов сильны, хотя терапевтическая результативность белимумаба в ходе лечения волчаночного нефрита проявляет себя весьма неспешно.
Тем временем ряд других фармпроизводителей пытаются изобрести новые или перенацелить существующие лекарственные препараты на борьбу с волчаночным нефритом. Так, в первой половине 2021 года будут готовы результаты по трем проектам, находящимся на рельсах клинических испытаний фазы II:
- TULIP-LN1 (NCT02547922): «АстраЗенека» (AstraZeneca) доложит об успехах анифролумаба (anifrolumab) — моноклонального антитела, которое связывает субъединицу 1 интерферонового рецептора типа I (IFNAR1), тем самым блокируя все интерфероны типа I, включая интерферон альфа (IFN-α), интерферон бета (IFN-β) и интерферон омега (IFN-ω). Основная ставка сделана, впрочем, на пригодность анифролумаба в лечении системной красной волчанки.
- NCT03610516: «Новартис» (Novartis) расскажет об искалимабе (iscalimab, CFZ533) — моноклональном антителе против CD40, костимулирующего белка на антигенпрезентирующих клетках. Если активированная T-клетка распознает пептид, презентированный B-клеткой, CD40L на T-клетке связывается с CD40 на B-клетке, приводя к ее активации. Это влечет за собой деление B-клеток, переключение изотипа антител, дифференцировку в плазматические клетки, вырабатывающие антитела против антигена-мишени.
- NCT03385564: «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) раскроет данные проверки BI 655064 — моноклонального антитела против CD40.
К началу 2022 года «Кезар лайф сайенсиз» (Kezar Life Sciences) поделится результатами клинического тестирования MISSION (NCT03393013) фазы Ib/II своего KZR-616 — селективного ингибитора иммунопротеасомы с терапевтическим потенциалом против широкого спектра аутоиммунных заболеваний, включая волчаночный нефрит. Иммунопротеасома — особая форма протеасомы (основного компонента убиквитин-протеасомной системы, отвечающей за избирательный распад почти всех внутриклеточных белков у эукариот), главным образом экспрессирующая в лимфоцитах и моноцитах и служащая целям генерации антигенных пептидов для клеточно-опосредованного иммунитета.
В конце того же года должны собраться результаты клинического исследования ORCHID-LN (NCT04376827) фазы II, обкатывающего пригодность препарата «Тремфея» (Tremfya, гуселькумаб) в терапии волчаночного нефрита. Сейчас это моноклональное антитело против интерлейкина 23 (IL-23), за которым стоит «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), применяется в лечении бляшечного псориаза и псориатического артрита.
В начале 2023 года подтянется «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и ее деукравацитиниб (deucravacitinib) — пероральный селективный аллостерический ингибитор нерецепторной тирозин-протеиновой киназы 2 (TYK2), который обещает стать новым открытием для лечения широкого спектра патологий аутоиммунной природы, включая волчаночный нефрит.
Осенью 2023 года ожидаются итоги клинического испытания REGENCY (NCT04221477) фазы III, которое окончательно установит — после успешно завершившегося предшествовавшего — оправданность назначения «Газивы»/«Газиваро» (Gazyva/Gazyvaro, обинутузумаб) в ходе лечения волчаночного нефрита. «Рош» (Roche) пробует добавить новое показание к этому моноклональному антителу против CD20, одобренному в терапии хронического лимфоцитарного лейкоза и фолликулярной лимфомы.
Зимой 2025 года «Новартис» закончит клиническую проверку SELUNE (NCT04181762) фазы III «Козэнтикса» (Cosentyx, секукинумаб), блокатора интерлейкина 17A (IL-17A), — бестселлера против бляшечного псориаза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, неренгенографического аксиального спондилоартрита.
Дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Люпкайнис» (Lupkynis, воклоспорин) в США. [PDF]
Aurinia Pharmaceuticals. Changing the Course of Autoimmune Disease. Lupkynis FDA Approval and Launch. January 25, 2021. [PDF]
A randomized, controlled double-blind study comparing the efficacy and safety of dose-ranging voclosporin with placebo in achieving remission in patients with active lupus nephritis. Kidney Int. 2019 Jan;95(1):219-231. [источник] [PDF]
Pharmacokinetic Disposition Difference Between Cyclosporine and Voclosporin Drives Their Distinct Efficacy and Safety Profiles in Clinical Studies. Clin Pharmacol. 2020; 12: 83–96. [источник] [PDF]
Voclosporin: a novel calcineurin inhibitor without impact on mycophenolic acid in patients with SLE. Nephrol Dial Transplant. 2021 Feb 2;gfab022. [источник] [PDF]
